Hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitor versus HAIC combined with lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2025041

Abstract

Abstract:

Objective

To compare clinical efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC） combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitor and HAIC combined with lenvatinib in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）.

Methods

Clinical data of 84 patients diagnosed with unresectable HCC by pathological biopsy or imaging examination in the First People’s Hospital of Foshan from April 2020 to December 2023 were analyzed retrospectively.The informed consents of all patients were obtained and the local ethical committee approval was received.Among them，76 patients were male and 8 female， aged from 32 to 75 years， with a median age of 54 years.According to different treatment methods， 48 patients received HAIC combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitor（triple group）， and 36 cases were treated with HAIC combined with lenvatinib （double group）.HAIC was given using modified FOLFOX6 regimen.The progression-free survival （PFS）， overall survival （OS），objective remission rate （ORR）， disease control rate （DCR） and treatment-related adverse events were compared between two groups.The rate comparison between two groups was conducted by Chi-square test or Fisher’s exact probability test.Survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test.

Results

Survival analysis showed that the median PFS in the triple group was 10.6 months， significantly longer than 5.2 months in the double group （χ²=9.30， P＜0.05）.However， the ORR and DCR in the triple group were 70.8%（34/48） and 93.8%（45/48）， and 66.7%（24/36） and 86.1%（31/36） in the double group， with no statistical significance between two groups （χ²=0.167，-； both P＞0.05）.The incidence of adverse reactions in the triple and double groups were 96%（46/48） and 89%（32/36）， with no statistical significance between two groups （P＞0.05）.5 patients in each group underwent conversion surgery.Postoperative pathological examination indicated that 4 patients in the triple group achieved pathologic complete response （pCR）， and 1 patient in the double group achieved pCR.Multivariate Cox regression analysis showed that compared with triple therapy， double therapy was an independent risk factor of PFS （HR=1.924， 95%CI： 1.150-3.220，P＜0.05）.

Conclusions

The triple therapy of HAIC combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitor is superior to HAIC combined with lenvatinib in delaying tumor progression， and triple therapy may yield a higher tumor necrosis rate.However， two regimens are equivalent in terms of ORR and DCR.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, Hepatic arterial infusion chemotherapy, Lenvatinib, PD-1 inhibitor, Progression free survival, Treatment related adverse event (TRAE)

Shitao Zeng, Qing Yan, Shan Liao, Huanwei Chen. Hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） combined with lenvatinib plus PD-1 inhibitor versus HAIC combined with lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2025, 14(02): 225-231.

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Figures/Tables 6

组别	例数	性别男［例（%）］	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ECOG-PS评分0分［例（%）］	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt ［×10⁹，M（Q₁，Q₃）］	ALT ［U/L，M（Q₁，Q₃）］	AST ［U/L，M（Q₁，Q₃）］	PT ［s，M（Q₁，Q₃）］	Scr（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）
二联组	36	32（89）	53±10	25（69）	130±20	196（159，292）	42（30，65）	65（41，112）	13（12，13）	71±17
三联组	48	44（92）	55±10	34（71）	131±23	251（154，345）	41（27，59）	62（44，91）	13（12，13）	67±14
统计值		χ ²=0.003	t=-0.688	χ ²=0.019	t=-0.215	Z=-0.836	Z=0.479	Z=0.561	Z=0.036	t=1.053
P值		0.720	0.751	0.890	0.227	0.403	0.632	0.575	0.971	0.241
组别	例数	AFP≥400μg/L ［例（%）］	HBsAg阳性［例（%）］	Child-Pugh分级A级［例（%）］	ALBI分级1级［例（%）］	CNLC分期Ⅱ期［例（%）］	肿瘤数目≥3个［例（%）］	主瘤最大径＞10 cm ［例（%）］	大血管侵犯［例（%）］	肝外转移［例（%）］
二联组	36	25（69）	29（81）	34（94）	14（39）	9（25）	26（72）	22（61）	27（75）	6（17）
三联组	48	27（56）	39（81）	42（88）	20（42）	9（19）	38（79）	36（75）	39（81）	5（10）
统计值		χ ²=1.519	χ ²=0.006	-	χ ²=0.066	χ ²=0.477	χ ²=0.547	χ ²=1.857	χ ²=0.477	χ ²=0.264
P值		0.218	0.936	0.457	0.797	0.490	0.460	0.173	0.490	0.608

组别	例数	性别男［例（%）］	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ECOG-PS评分0分［例（%）］	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt ［×10⁹，M（Q₁，Q₃）］	ALT ［U/L，M（Q₁，Q₃）］	AST ［U/L，M（Q₁，Q₃）］	PT ［s，M（Q₁，Q₃）］	Scr（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）
二联组	36	32（89）	53±10	25（69）	130±20	196（159，292）	42（30，65）	65（41，112）	13（12，13）	71±17
三联组	48	44（92）	55±10	34（71）	131±23	251（154，345）	41（27，59）	62（44，91）	13（12，13）	67±14
统计值		χ ²=0.003	t=-0.688	χ ²=0.019	t=-0.215	Z=-0.836	Z=0.479	Z=0.561	Z=0.036	t=1.053
P值		0.720	0.751	0.890	0.227	0.403	0.632	0.575	0.971	0.241
组别	例数	AFP≥400μg/L ［例（%）］	HBsAg阳性［例（%）］	Child-Pugh分级A级［例（%）］	ALBI分级1级［例（%）］	CNLC分期Ⅱ期［例（%）］	肿瘤数目≥3个［例（%）］	主瘤最大径＞10 cm ［例（%）］	大血管侵犯［例（%）］	肝外转移［例（%）］
二联组	36	25（69）	29（81）	34（94）	14（39）	9（25）	26（72）	22（61）	27（75）	6（17）
三联组	48	27（56）	39（81）	42（88）	20（42）	9（19）	38（79）	36（75）	39（81）	5（10）
统计值		χ ²=1.519	χ ²=0.006	-	χ ²=0.066	χ ²=0.477	χ ²=0.547	χ ²=1.857	χ ²=0.477	χ ²=0.264
P值		0.218	0.936	0.457	0.797	0.490	0.460	0.173	0.490	0.608

组别	例数	CR	PR	SD	PD	ORR	DCR
三联组	48	9（19）	25（52）	11（23）	3（6）	34（71）	45（94）
二联组	36	2（6）	22（61）	7 （19）	5（14）	24（67）	31（86）
χ ²值		2.094	0.680	0.147	-	0.167	-
P值		0.148	0.409	0.701	0.279	0.683	0.279

因素	单因素		多因素
因素	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
肝外转移	3.457（1.762～6.780）	＜0.001	2.901（1.459～5.767）	0.002
二联治疗方式	2.145（1.300～3.541）	0.003	1.924（1.150～3.220）	0.013

因素	单因素		多因素
因素	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
肝外转移	2.649（1.195～5.873）	0.016	2.345（1.044～5.269）	0.039

不良反应	二联组		三联组		χ ²值		P值
不良反应	任何等级	3～4级	任何等级	3～4级	任何等级	3～4级	任何等级	3～4级
腹痛	18	2	28	5	0.577	-	0.448	0.693
乏力	7	0	9	0	0.006	/	0.936	/
纳差	8	0	14	0	0.513	/	0.474	/
腹泻	4	0	3	0	-	/	0.455	/
呕吐	7	0	6	0	0.758	/	0.384	/
皮疹	0	0	5	2	-	-	0.068	0.504
高血压病	9	1	13	3	0.046	-	0.830	0.632
口腔溃疡	1	0	3	0	-	/	0.632	/
AST升高	25	10	31	17	0.219	0.550	0.640	0.458
ALT升高	19	5	26	10	0.016	0.676	0.899	0.411
粒细胞降低	6	0	6	1	0.292	-	0.589	＞0.999
TB升高	3	1	9	3	1.823	-	0.177	0.632
Plt下降	11	1	14	4	0.019	-	0.890	0.386
甲减	0	0	7	0	3.117	/	0.077	/
尿蛋白	2	0	3	0	-	/	＞0.999	/

References 24

［1］	Park JW， Chen M， Colombo M， et al.Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death： the BRIDGE Study［J］.Liver Int， 2015， 35（9）： 2155-2166.DOI： 10.1111/liv.12818.
［2］	Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.DOI： 10.3322/caac.21660.
［3］	Kokudo N， Takemura N， Hasegawa K， et al.Clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma： the Japan Society of Hepatology 2017（4th JSH-HCC guidelines） 2019 update［J］.Hepatol Res， 2019， 49（10）：1109-1113.DOI： 10.1111/hepr.13411.
［4］	中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）［J］.中国实用外科杂志， 2022， 42（3）： 241-273.DOI： 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2022.03.01.Bureau of Medical Administration of National Health Commission of the People’s Republic of China.Standardization for diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma（2022 edition）［J］.Chin J Pract Surg， 2022， 42（3）： 241-273.DOI： 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2022.03.01.
［5］	Mai Q， Mo Z， Shi F， et al.Lenvatinib plus hepatic arterial infusion of modified FOLFOX regime in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Clin Oncol， 2020， 38（15_suppl）： e16603.DOI：10.1200/jco.2020.38.15_suppl.e16603.
［6］	杨宇光，唐辉，谭志明，等.仑伐替尼、PD-1抑制剂联合肝动脉栓塞灌注化疗治疗不可切除肝癌疗效［J/OL］.中华肝脏外科手术学电子杂志， 2023， 12（1）： 55-60.DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.01.011.Yang YG， Tang H， Tan ZM， et al.Efficacy of ranvartinib， PD-1 inhibitor combined with hepatic artery embolization and chemotherapy in the treatment of unresectable liver cancer［J/OL］.Chin J Hepatic Surg （Electronic Edition）， 2023， 12（1）： 55-60.DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.01.011.
［7］	梁雄，伍楚蓉，唐武兵，等.介入治疗联合仑伐替尼及信迪利单抗治疗中晚期肝癌的近期疗效观察［J］.现代肿瘤医学， 2023， 31（20）：3812-3817.Liang X， Wu CR， Tang WB， et al.Short-term efficacy of interventional therapy combined with Lenvatinib and Sintlimab in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Mod Oncol， 2023， 31（20）：3812-3817.
［8］	Lencioni R， Llovet JM.Modified RECIST （mRECIST） assessment for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis， 2010， 30（1）： 52-60.DOI： 10.1055/s-0030-1247132.
［9］	Zeng H， Zheng R， Guo Y， et al.Cancer survival in China， 2003-2005：a population-based study［J］.Int J Cancer， 2015， 136（8）： 1921-1930.DOI： 10.1002/ijc.29227.
［10］	何传超，肖治宇.晚期肝癌综合治疗模式与策略［J/OL］.中华肝脏外科手术学电子杂志， 2023， 12（5）： 486-489.DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.05.003.He CC， Xiao ZY.Comprehensive treatment model and strategy for advanced liver cancer［J/OL］.Chin J Hepatic Surg （Electronic Edition）， 2023， 12（5）： 486-489.DOI： 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.05.003.
［11］	刘晓侃，张超杰，赵辉.肝动脉灌注化疗及其联合治疗在中晚期肝细胞癌中的应用进展［J］.肝脏， 2021， 26（12）： 1411-1414.DOI：10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2021.12.031.Liu XK， Zhang CJ， Zhao H.Application progress of hepatic arterial infusion chemotherapy and its combination therapy in advanced hepatocellular carcinoma［J］.Chin Hepatol， 2021， 26（12）： 1411-1414.DOI： 10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2021.12.031.
［12］	He MK， Le Y， Li QJ， et al.Hepatic artery infusion chemotherapy using mFOLFOX versus transarterial chemoembolization for massive unresectable hepatocellular carcinoma： a prospective non-randomized study［J］.Chin J Cancer， 2017， 36（1）： 83.DOI： 10.1186/s40880-017-0251-2.
［13］	Zhao Y， Zhang YN， Wang KT， et al.Lenvatinib for hepatocellular carcinoma： from preclinical mechanisms to anti-cancer therapy［J］.Biochim Biophys Acta Rev Cancer， 2020， 1874（1）： 188391.DOI：10.1016/j.bbcan.2020.188391.
［14］	Li Q， Han J， Yang Y， et al.PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced hepatocellular carcinoma immunotherapy［J］.Front Immunol，2022， 13： 1070961.DOI： 10.3389/fimmu.2022.1070961.
［15］	He M， Li Q， Zou R， et al.Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion： a randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol， 2019， 5（7）： 953-960.DOI： 10.1001/jamaoncol.2019.0250.
［16］	Long F， Chen S， Li R， et al.Efficacy and safety of HAIC alone vs.HAIC combined with lenvatinib for treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］.Med Oncol， 2023， 40（5）： 147.DOI： 10.1007/s12032-023-02012-x.
［17］	于海东，郭应兴，雷振武，等.肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼治疗巴塞罗那临床肝癌B或C期肝细胞癌［J］.中国介入影像与治疗学，2024， 21（2）： 70-74.DOI： 10.13929/j.issn.1672-8475.2024.02.002.Yu HD， Guo YX， Lei ZW， et al.Hepatic artery infusion chemotherapy combined with lenvatinib for treating Barcelona clinic liver cancer stage B or C hepatocellular carcinoma［J］.Chin J Interv Imag Ther，2024， 21（2）： 70-74.DOI： 10.13929/j.issn.1672-8475.2024.02.002.
［18］	Lai Z， He M， Bu X， et al.Lenvatinib， toripalimab plus hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with high-risk advanced hepatocellular carcinoma： a biomolecular exploratory， phase II trial［J］.Eur J Cancer， 2022， 174： 68-77.DOI： 10.1016/j.ejca.2022.07.005.
［19］	He MK， Liang RB， Zhao Y， et al.Lenvatinib， toripalimab， plus hepatic arterial infusion chemotherapy versus lenvatinib alone for advanced hepatocellular carcinoma［J］.Ther Adv Med Oncol， 2021， 13：17588359211002720.DOI： 10.1177/17588359211002720.
［20］	Mei J， Tang YH， Wei W， et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy combined with PD-1 inhibitors plus lenvatinib versus PD-1 inhibitors plus lenvatinib for advanced hepatocellular carcinoma［J］.Front Oncol，2021， 11： 618206.DOI： 10.3389/fonc.2021.618206.
［21］	Zhu H， Shan Y， Ge K， et al.Oxaliplatin induces immunogenic cell death in hepatocellular carcinoma cells and synergizes with immune checkpoint blockade therapy［J］.Cell Oncol， 2020， 43（6）： 1203-1214.DOI： 10.1007/s13402-020-00552-2.
［22］	Liu WM， Fowler DW， Smith P， et al.Pre-treatment with chemotherapy can enhance the antigenicity and immunogenicity of tumours by promoting adaptive immune responses［J］.Br J Cancer， 2010， 102（1）：115-123.DOI： 10.1038/sj.bjc.6605465.
［23］	Mei J， Li SH， Li QJ， et al.Anti-PD-1 immunotherapy improves the efficacy of hepatic artery infusion chemotherapy in advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Hepatocell Carcinoma， 2021， 8： 167-176.DOI： 10.2147/JHC.S298538.
［24］	Deng H， Kan A， Lyu N， et al.Dual vascular endothelial growth factor receptor and fibroblast growth factor receptor inhibition elicits antitumor immunity and enhances programmed cell death-1 checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma［J］.Liver Cancer，2020， 9（3）： 338-357.DOI： 10.1159/000505695.

[1]	Bowen Jiang, Chang Shu, Xiangyang Zhao, Tao Tao, Ti Tan. Prognostic value of peripheral blood neutrophil to lymphocytes ratio and platelet to lymphocyte ratio in the combined treatment of unresectable hepatocellular carcinoma through transcatheter arterial chemoembolization + targeted immunotherapy [J]. Chinese Archives of General Surgery(Electronic Edition), 2024, 18(02): 99-105.
[2]	Lining Shang, Chengzhou Du, Gang Guo, Dehe Chen, Jie Wang, Peng Chen, Hongtao Li. Progress on the study of programmed cell death receptor 1 inhibitors for advanced gastric cancer [J]. Chinese Archives of General Surgery(Electronic Edition), 2022, 16(05): 376-381.
[3]	Mengmeng Wang, Zhifan Xiong, Xiaoxiao He, Mengjun Qiu, Shengli Yang. Effects of lenvatinib on growth and circadian clock gene expression of hepatocellular carcinoma xenografts in nude mice [J]. Chinese Archives of General Surgery(Electronic Edition), 2019, 13(02): 90-96.
[4]	Jun Feng, Yasen Aimaiti·, Runbin Liang, Zhihong Liao, Chaochen Zhao, Jiafen Xie, Canhua Zhu, Yanjun Luo, Guoying Wang. Acute rejection after application of PD-1 inhibitor before liver transplantation for hepatocellular carcinoma: one case report and literature review [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2024, 13(01): 88-92.
[5]	Xiujun Yang, Mengying Cui, Dan Zhang. Conversion therapy of Sintilimab combined with Lenvatinib for unresectable HCC: report of one case [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2023, 12(05): 581-584.
[6]	Binkui Li. Conversion therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2023, 12(05): 511-516.
[7]	Yuguang Yang, Hui Tang, Zhiming Tan, Cong Mai, Tiejun Chen, Yunqiang Tang. Efficacy of lenvatinib, PD-1 inhibitor combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2023, 12(01): 55-60.
[8]	Qifeng Chen, Tao Huang, Lujun Shen, Wang Li, Peihong Wu. Relationship between ASTN1 expression and invasion, metastasis, prognosis of hepatocellular carcinoma [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2020, 09(03): 278-282.
[9]	Shilei Bai, Pinghua Yang, Jun Li, Feng Shen. Effect of microvascular invasion on postoperative long-term prognosis of small and large hepatocellular carcinoma [J]. Chinese Journal of Hepatic Surgery(Electronic Edition), 2017, 06(03): 207-211.
[10]	Tongqiang Li, Qin Shi, Bin Xiong. Recent updates in intra-arterial therapy for hepatocellular carcinoma [J]. Chinese Journal of Interventional Radiology(Electronic Edition), 2022, 10(03): 283-295.
[11]	Yunxia Fu, Zining Xu, Jingjun Huang, Yongjian Guo, Wensou Huang, Kangshun Zhu. The efficacy and safety of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma [J]. Chinese Journal of Interventional Radiology(Electronic Edition), 2021, 09(02): 127-134.

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