KRAS基因突变对可切除胰腺癌临床预后的影响

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2025.03.019

目的

探讨Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突变对可切除胰腺癌临床预后的影响。

方法

回顾性分析2022年1月至2023年5月新疆维吾尔自治区人民医院收治的96例胰腺癌根治性切除患者临床资料。其中男62例，女34例；年龄54～76岁，中位年龄70岁。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。术前CA19-9 为29～4 500 kU/L；胰头癌50例，胰体尾部46例。所有患者术后均接受辅助化疗。观察患者KRAS基因突变情况。胰腺癌患者预后影响因素分析采用Cox比例风险模型。生存情况分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。

结果

胰腺癌患者KRAS基因突变率为71%（68/96）。KRAS基因突变位点检测显示，KRAS基因中突变位点最多的4个位点包括p.G12D（33例）、p.G12V（19例）、p.G12R （7例）、p.Q61H （5例），其他位点4例。KRAS基因突变位点中，以p.G12D和p.G12V为主。Cox多因素回归分析显示，KRAS基因突变、肿瘤分化程度、淋巴血管侵犯均为胰腺癌预后的独立危险因素（HR=2.424，2.314，1.782；P＜0.05）。随访时间6～36个月，中位随访时间21个月。KRAS基因突变胰腺癌患者术后1年生存率为94.1%，未突变者为96.4%，差异有统计学意义（χ²=23.400，P＜0.05），而KRAS基因突变亚型p.G12D 组与非p.G12D组比较差异无统计学意义（χ²=0.055，P＞0.05）。

结论

KRAS基因突变是可切除胰腺癌临床预后的独立危险因素，KRAS基因突变患者预后差；而不同KRAS基因突变位点患者的生存预后无明显差异。

关键词: Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）, 基因突变, 胰腺癌, 生存预后, 复发

Objective

To evaluate the effect of Kirsten rat sarcoma virus （KRAS） gene mutation on clinical prognosis of resectable pancreatic cancer.

Methods

Clinical data of 96 patients with pancreatic cancer admitted to People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from January 2022 to May 2023 were retrospectively analyzed. Among them， 62 patients were male and 34 female， aged from 54 to 76 years，with a median age of 70 years. The informed consents of all patients and families were obtained and the local ethical committee approval was received.Preoperative CA19-9 level was 29-4 500 kU/L. 50 cases were diagnosed with pancreatic head cancer and 46 cases of pancreatic body and tail cancer. All patients received adjuvant chemotherapy after surgery. The KRAS gene mutation in the patients was observed. Prognostic factors of pancreatic cancer patients were identified by Cox proportional hazard model. Survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test.

Results

The mutation rate of KRAS gene in pancreatic cancer patients was 71%（68/96）. The detection of KRAS mutation sites showed that the four most frequent mutation sites of KRAS gene were p.G12D（n=33）， p.G12V（n=19）， p.G12R （n=7） and p.Q61H （n=5）， and 4 cases were other sites. Among KRAS mutation sites， p.G12D and p.G12V were the dominant sites. Multivariate Cox regression analysis demonstrated that KRAS gene mutation， tumor differentiation and lymphatic vessel invasion were the independent risk factors for clinical prognosis of pancreatic cancer （HR=2.424， 2.314，1.782； all P＜0.05）. The follow-up time was 6-36 months， with a median of 21 months. The 1-year survival rate of pancreatic cancer patients with KRAS gene mutation after operation was 94.1%， and 96.4% for those without KRAS gene mutation， and the difference was statistically significant （χ²=23.400， P＜0.05）. However，the difference was not statistically significant between the KRAS p.G12D and non-p.G12D mutation subgroups（χ²=0.055， P＞0.05）.

Conclusions

KRAS gene mutation is an independent risk factor for the clinical prognosis of patients with resectable pancreatic cancer. Patients with KRAS gene mutation have poor prognosis. However，no significant difference is noted in clinical prognosis among patients with different KRAS mutation sites.

Key words: Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), Mutation, Pancreatic cancer, Survival prognosis, Recurrence

图1 基于96例临床样本检测胰腺癌高频发生突变的基因分布

图2 基于68例KRAS基因突变样本中基因位点的分布

表1 胰腺癌患者预后临床病理因素的单因素分析（例）

因素	未复发或未死亡	复发或死亡	χ ²值	P值
男性	47	15	0.740	0.389
年龄＞70岁	31	16	2.258	0.132
术前CA19-9＞150 kU/L	28	17	4.905	0.026
胰头癌	36	14	0.044	0.833
分化程度（好/中/差）	32/28/10	3/8/15	12.207	＜0.001
病理T分期（T1/ T2/ T3～T4）	27/34/9	6/8/12	5.548	0.018
病理N分期（N0/N1/ N2）	25/39/6	7/8/11	5.263	0.021
淋巴血管侵犯	32	23	14.158	＜0.001
神经侵犯	29	16	3.078	0.079
R0切除	39	11	1.365	0.242
KRAS基因突变及亚型	43	25	11.065	＜0.001
p.G12D	23	10	0.264	0.607
p.G12V	12	7	1.423	0.285
p.G12R	3	4	2.008	0.156
p.Q61H	3	2	0.023	0.880
其他	2	2	0.229	0.0632

表1 胰腺癌患者预后临床病理因素的单因素分析（例）

因素	未复发或未死亡	复发或死亡	χ ²值	P值
男性	47	15	0.740	0.389
年龄＞70岁	31	16	2.258	0.132
术前CA19-9＞150 kU/L	28	17	4.905	0.026
胰头癌	36	14	0.044	0.833
分化程度（好/中/差）	32/28/10	3/8/15	12.207	＜0.001
病理T分期（T1/ T2/ T3～T4）	27/34/9	6/8/12	5.548	0.018
病理N分期（N0/N1/ N2）	25/39/6	7/8/11	5.263	0.021
淋巴血管侵犯	32	23	14.158	＜0.001
神经侵犯	29	16	3.078	0.079
R0切除	39	11	1.365	0.242
KRAS基因突变及亚型	43	25	11.065	＜0.001
p.G12D	23	10	0.264	0.607
p.G12V	12	7	1.423	0.285
p.G12R	3	4	2.008	0.156
p.Q61H	3	2	0.023	0.880
其他	2	2	0.229	0.0632

表2 胰腺癌患者预后临床病理因素的Cox多因素回归分析

变量	b	SE（b）	HR	95%CI	Waldχ ²	P值
术前CA19-9	0.501	0.350	1.651	0.830～3.284	2.041	0.153
肿瘤分化程度	0.885	0.337	2.424	1.252～4.693	6.899	0.008
病理T分期	0.319	0.297	1.377	0.769～2.465	1.158	0.281
病理N分期	0.421	0.383	1.525	0.719～3.234	1.210	0.271
淋巴血管侵犯	0.838	0.326	2.314	1.220～4.389	6.599	0.010
KRAS基因突变	0.577	0.204	1.782	1.194～2.659	7.996	0.004

表2 胰腺癌患者预后临床病理因素的Cox多因素回归分析

变量	b	SE（b）	HR	95%CI	Waldχ ²	P值
术前CA19-9	0.501	0.350	1.651	0.830～3.284	2.041	0.153
肿瘤分化程度	0.885	0.337	2.424	1.252～4.693	6.899	0.008
病理T分期	0.319	0.297	1.377	0.769～2.465	1.158	0.281
病理N分期	0.421	0.383	1.525	0.719～3.234	1.210	0.271
淋巴血管侵犯	0.838	0.326	2.314	1.220～4.389	6.599	0.010
KRAS基因突变	0.577	0.204	1.782	1.194～2.659	7.996	0.004

图3 胰腺癌患者总体生存的Kaplan-Meier生存曲线

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