重视胆道恶性肿瘤化疗联合靶向免疫的综合治疗

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.02.001

胆道恶性肿瘤（biliary tract cancers，BTCs）是起源于胆道系统的异质性明显的一组肿瘤，根据解剖部位可分为肝内胆管细胞癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌。绝大多数BTCs为腺癌，侵袭性强，预后极差。在世界范围内，BTCs是第二大肝胆胰肿瘤，占所有消化道恶性肿瘤的3%，近年来发病率呈上升趋势，从1973年至2012年的大数据中可见肝内胆管细胞癌发病率大幅上升（350%），肝外胆管细胞癌发病率则稳步升高（20%）^[1]。由于BTCs起病隐匿，早期诊断率低，临床就诊时往往已到中晚期，5年总生存率5%~15%，即使相对早期发现能够手术治疗的患者，术后复发率仍高于50%^[2]。随着手术技术、手术器械及围手术期处理的进步，BTCs的手术范围不断扩大，胆囊癌扩大根治术尝试了包括肝外胆管切除、半肝切除、肝胰十二指肠切除等术式，肝内胆管细胞癌及肝门部胆管癌施行大范围肝切除及扩大淋巴结清扫、肝移植等术式，肝外胆管细胞癌施行扩大胰十二指肠切除，但不幸的是对提高生存率无任何帮助。BTCs与其它肿瘤一样是一种全身性疾病，单纯的外科手术不能治愈，故必须有综合治疗的理念。

关键词: 胆管肿瘤, 综合治疗, 化学治疗, 靶向治疗, 免疫治疗

Key words: Bile duct neoplasms, Comprehensive treatment, Chemotherapy, Target therapy, Immunotherapy

表1 进展期BTCs治疗相关基因突变及相应靶向药物的临床试验结果^[9,10,11]

基因突变（靶点）	肝外胆管细胞癌发生率（%）	肝内胆管细胞癌发生率（%）	胆囊癌发生率（%）	靶向药物（部分已报道结果）
FGFR	1	20	3	Pemigatinib（ORR 35.5%，CR 2.8%，PR 2.7%，SD 46.7%，DCR 2.0%） Infigratinib（ORR 26.9%，DCR 83.6%，mPFS 6.8个月，mOS 12.5个月） Futibatinib（ORR 37.3%，DCR 82.1%，mPFS 7.2个月） Derazantinib（ORR 21%，DCR 83%） Erdafitinib（ORR 67%，mPFS 12.6个月）
IDH1, IDH2	3	20	2	Ivosidenib（ORR 2.4%，mPFS 2.7个月，mOS 10.8个月），AG-881，FT 2102，Olaparib，BAY1436032
BRAF	3	3	4	Dabrafenib，PLX 8394；ERBB2/3
HER2	15	7	20	Neratinib（ORR 10%，mPFS 1.8个月），Trastuzumab, Varlitinib
cMET	3	5	0	Cabozantinib，Tivantinib,，Merestinib，PF-02341066
PIK3CA	7	6	10	Copanlisib
NTRK	4	4	4	Larotrectinib，Entrectinib
BAP1	1	13	0	Ozantinib
VEGFR	30	50	63	Surufatinib，Regorafenib；Sorafenib，Sunitinib，Lenvatinib
MEK 1/2	5	5	0	Binimetinib，Refametinib

表1 进展期BTCs治疗相关基因突变及相应靶向药物的临床试验结果^[9,10,11]

基因突变（靶点）	肝外胆管细胞癌发生率（%）	肝内胆管细胞癌发生率（%）	胆囊癌发生率（%）	靶向药物（部分已报道结果）
FGFR	1	20	3	Pemigatinib（ORR 35.5%，CR 2.8%，PR 2.7%，SD 46.7%，DCR 2.0%） Infigratinib（ORR 26.9%，DCR 83.6%，mPFS 6.8个月，mOS 12.5个月） Futibatinib（ORR 37.3%，DCR 82.1%，mPFS 7.2个月） Derazantinib（ORR 21%，DCR 83%） Erdafitinib（ORR 67%，mPFS 12.6个月）
IDH1, IDH2	3	20	2	Ivosidenib（ORR 2.4%，mPFS 2.7个月，mOS 10.8个月），AG-881，FT 2102，Olaparib，BAY1436032
BRAF	3	3	4	Dabrafenib，PLX 8394；ERBB2/3
HER2	15	7	20	Neratinib（ORR 10%，mPFS 1.8个月），Trastuzumab, Varlitinib
cMET	3	5	0	Cabozantinib，Tivantinib,，Merestinib，PF-02341066
PIK3CA	7	6	10	Copanlisib
NTRK	4	4	4	Larotrectinib，Entrectinib
BAP1	1	13	0	Ozantinib
VEGFR	30	50	63	Surufatinib，Regorafenib；Sorafenib，Sunitinib，Lenvatinib
MEK 1/2	5	5	0	Binimetinib，Refametinib

表2 进展期BTCs免疫检查点抑制剂治疗的临床试验结果^[12]

治疗药物	NCT注册号	临床试验分期	治疗阶段	结果
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02628067（KEYNOTE-158）	Ⅱ	二线或后线	ORR：5.8%（2.1%~12.1%），mOS：7.4（5.5~9.6）个月，mPFS：2.0（1.9~2.1）个月
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02054806（KEYNOTE-028）	Ⅰb	二线或后线	ORR：13.0%（2.8%~33.6%），mOS：5.7（3.1~9.8）个月，mPFS：1.8（1.4~3.7）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	JapicC- TI-153098	Ⅰ	二线或后线	ORR：3.3%（0.7%~13.6%），mOS：5.2（4.5~8.7）个月，mPFS：1.4（1.4~1.4）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	NCT02829918	Ⅱ	二线或后线	PR：22%，DCR：59%，mOS：14.2（5.98~缺失）个月，mPFS：3.7（2.3~5.69）个月
度伐利尤单抗（Durvalumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：16.7%，mOS：8.1（5.6~10.1）个月
纳武利尤单抗+伊匹单抗（Nivolumab plus ipilimumab）	NCT02923934（CA209–538）	Ⅱ	一线或后线	ORR：23%，DCR：44%，mOS：5.7（2.7~11.9）个月，mPFS：2.9（2.2~4.6）个月
度伐利尤单抗+曲美木单抗（Durvalumab plus tremelimumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：32.2%，mOS：10.1（6.2~11.4）个月
纳武利尤单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	NCT03311789	Ⅱ	一线	ORR：55.6%，DCR：92.6%，mOS：8.5（5.0~12.5）个月，mPFS：6.1（3.4~8.2）个月
纳武单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	JapicCTI- 153098	Ⅰ	一线	ORR：36.7%，mOS：15.4（11.8~NE）个月，mPFS：4.2（2.8~5.6）个月

表2 进展期BTCs免疫检查点抑制剂治疗的临床试验结果^[12]

治疗药物	NCT注册号	临床试验分期	治疗阶段	结果
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02628067（KEYNOTE-158）	Ⅱ	二线或后线	ORR：5.8%（2.1%~12.1%），mOS：7.4（5.5~9.6）个月，mPFS：2.0（1.9~2.1）个月
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02054806（KEYNOTE-028）	Ⅰb	二线或后线	ORR：13.0%（2.8%~33.6%），mOS：5.7（3.1~9.8）个月，mPFS：1.8（1.4~3.7）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	JapicC- TI-153098	Ⅰ	二线或后线	ORR：3.3%（0.7%~13.6%），mOS：5.2（4.5~8.7）个月，mPFS：1.4（1.4~1.4）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	NCT02829918	Ⅱ	二线或后线	PR：22%，DCR：59%，mOS：14.2（5.98~缺失）个月，mPFS：3.7（2.3~5.69）个月
度伐利尤单抗（Durvalumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：16.7%，mOS：8.1（5.6~10.1）个月
纳武利尤单抗+伊匹单抗（Nivolumab plus ipilimumab）	NCT02923934（CA209–538）	Ⅱ	一线或后线	ORR：23%，DCR：44%，mOS：5.7（2.7~11.9）个月，mPFS：2.9（2.2~4.6）个月
度伐利尤单抗+曲美木单抗（Durvalumab plus tremelimumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：32.2%，mOS：10.1（6.2~11.4）个月
纳武利尤单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	NCT03311789	Ⅱ	一线	ORR：55.6%，DCR：92.6%，mOS：8.5（5.0~12.5）个月，mPFS：6.1（3.4~8.2）个月
纳武单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	JapicCTI- 153098	Ⅰ	一线	ORR：36.7%，mOS：15.4（11.8~NE）个月，mPFS：4.2（2.8~5.6）个月

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Emphasis on comprehensive treatments of chemotherapy and target-immuno therapy for biliary tract cancer

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