重视胆道恶性肿瘤化疗联合靶向免疫的综合治疗

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.02.001

胆道恶性肿瘤（biliary tract cancers，BTCs）是起源于胆道系统的异质性明显的一组肿瘤，根据解剖部位可分为肝内胆管细胞癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌及胆囊癌。绝大多数BTCs为腺癌，侵袭性强，预后极差。在世界范围内，BTCs是第二大肝胆胰肿瘤，占所有消化道恶性肿瘤的3%，近年来发病率呈上升趋势，从1973年至2012年的大数据中可见肝内胆管细胞癌发病率大幅上升（350%），肝外胆管细胞癌发病率则稳步升高（20%）^[1]。由于BTCs起病隐匿，早期诊断率低，临床就诊时往往已到中晚期，5年总生存率5%~15%，即使相对早期发现能够手术治疗的患者，术后复发率仍高于50%^[2]。随着手术技术、手术器械及围手术期处理的进步，BTCs的手术范围不断扩大，胆囊癌扩大根治术尝试了包括肝外胆管切除、半肝切除、肝胰十二指肠切除等术式，肝内胆管细胞癌及肝门部胆管癌施行大范围肝切除及扩大淋巴结清扫、肝移植等术式，肝外胆管细胞癌施行扩大胰十二指肠切除，但不幸的是对提高生存率无任何帮助。BTCs与其它肿瘤一样是一种全身性疾病，单纯的外科手术不能治愈，故必须有综合治疗的理念。

关键词: 胆管肿瘤, 综合治疗, 化学治疗, 靶向治疗, 免疫治疗

Key words: Bile duct neoplasms, Comprehensive treatment, Chemotherapy, Target therapy, Immunotherapy

表1 进展期BTCs治疗相关基因突变及相应靶向药物的临床试验结果^[9,10,11]

基因突变（靶点）	肝外胆管细胞癌发生率（%）	肝内胆管细胞癌发生率（%）	胆囊癌发生率（%）	靶向药物（部分已报道结果）
FGFR	1	20	3	Pemigatinib（ORR 35.5%，CR 2.8%，PR 2.7%，SD 46.7%，DCR 2.0%） Infigratinib（ORR 26.9%，DCR 83.6%，mPFS 6.8个月，mOS 12.5个月） Futibatinib（ORR 37.3%，DCR 82.1%，mPFS 7.2个月） Derazantinib（ORR 21%，DCR 83%） Erdafitinib（ORR 67%，mPFS 12.6个月）
IDH1, IDH2	3	20	2	Ivosidenib（ORR 2.4%，mPFS 2.7个月，mOS 10.8个月），AG-881，FT 2102，Olaparib，BAY1436032
BRAF	3	3	4	Dabrafenib，PLX 8394；ERBB2/3
HER2	15	7	20	Neratinib（ORR 10%，mPFS 1.8个月），Trastuzumab, Varlitinib
cMET	3	5	0	Cabozantinib，Tivantinib,，Merestinib，PF-02341066
PIK3CA	7	6	10	Copanlisib
NTRK	4	4	4	Larotrectinib，Entrectinib
BAP1	1	13	0	Ozantinib
VEGFR	30	50	63	Surufatinib，Regorafenib；Sorafenib，Sunitinib，Lenvatinib
MEK 1/2	5	5	0	Binimetinib，Refametinib

表1 进展期BTCs治疗相关基因突变及相应靶向药物的临床试验结果^[9,10,11]

基因突变（靶点）	肝外胆管细胞癌发生率（%）	肝内胆管细胞癌发生率（%）	胆囊癌发生率（%）	靶向药物（部分已报道结果）
FGFR	1	20	3	Pemigatinib（ORR 35.5%，CR 2.8%，PR 2.7%，SD 46.7%，DCR 2.0%） Infigratinib（ORR 26.9%，DCR 83.6%，mPFS 6.8个月，mOS 12.5个月） Futibatinib（ORR 37.3%，DCR 82.1%，mPFS 7.2个月） Derazantinib（ORR 21%，DCR 83%） Erdafitinib（ORR 67%，mPFS 12.6个月）
IDH1, IDH2	3	20	2	Ivosidenib（ORR 2.4%，mPFS 2.7个月，mOS 10.8个月），AG-881，FT 2102，Olaparib，BAY1436032
BRAF	3	3	4	Dabrafenib，PLX 8394；ERBB2/3
HER2	15	7	20	Neratinib（ORR 10%，mPFS 1.8个月），Trastuzumab, Varlitinib
cMET	3	5	0	Cabozantinib，Tivantinib,，Merestinib，PF-02341066
PIK3CA	7	6	10	Copanlisib
NTRK	4	4	4	Larotrectinib，Entrectinib
BAP1	1	13	0	Ozantinib
VEGFR	30	50	63	Surufatinib，Regorafenib；Sorafenib，Sunitinib，Lenvatinib
MEK 1/2	5	5	0	Binimetinib，Refametinib

表2 进展期BTCs免疫检查点抑制剂治疗的临床试验结果^[12]

治疗药物	NCT注册号	临床试验分期	治疗阶段	结果
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02628067（KEYNOTE-158）	Ⅱ	二线或后线	ORR：5.8%（2.1%~12.1%），mOS：7.4（5.5~9.6）个月，mPFS：2.0（1.9~2.1）个月
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02054806（KEYNOTE-028）	Ⅰb	二线或后线	ORR：13.0%（2.8%~33.6%），mOS：5.7（3.1~9.8）个月，mPFS：1.8（1.4~3.7）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	JapicC- TI-153098	Ⅰ	二线或后线	ORR：3.3%（0.7%~13.6%），mOS：5.2（4.5~8.7）个月，mPFS：1.4（1.4~1.4）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	NCT02829918	Ⅱ	二线或后线	PR：22%，DCR：59%，mOS：14.2（5.98~缺失）个月，mPFS：3.7（2.3~5.69）个月
度伐利尤单抗（Durvalumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：16.7%，mOS：8.1（5.6~10.1）个月
纳武利尤单抗+伊匹单抗（Nivolumab plus ipilimumab）	NCT02923934（CA209–538）	Ⅱ	一线或后线	ORR：23%，DCR：44%，mOS：5.7（2.7~11.9）个月，mPFS：2.9（2.2~4.6）个月
度伐利尤单抗+曲美木单抗（Durvalumab plus tremelimumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：32.2%，mOS：10.1（6.2~11.4）个月
纳武利尤单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	NCT03311789	Ⅱ	一线	ORR：55.6%，DCR：92.6%，mOS：8.5（5.0~12.5）个月，mPFS：6.1（3.4~8.2）个月
纳武单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	JapicCTI- 153098	Ⅰ	一线	ORR：36.7%，mOS：15.4（11.8~NE）个月，mPFS：4.2（2.8~5.6）个月

表2 进展期BTCs免疫检查点抑制剂治疗的临床试验结果^[12]

治疗药物	NCT注册号	临床试验分期	治疗阶段	结果
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02628067（KEYNOTE-158）	Ⅱ	二线或后线	ORR：5.8%（2.1%~12.1%），mOS：7.4（5.5~9.6）个月，mPFS：2.0（1.9~2.1）个月
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）	NCT02054806（KEYNOTE-028）	Ⅰb	二线或后线	ORR：13.0%（2.8%~33.6%），mOS：5.7（3.1~9.8）个月，mPFS：1.8（1.4~3.7）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	JapicC- TI-153098	Ⅰ	二线或后线	ORR：3.3%（0.7%~13.6%），mOS：5.2（4.5~8.7）个月，mPFS：1.4（1.4~1.4）个月
纳武利尤单抗（Nivolumab）	NCT02829918	Ⅱ	二线或后线	PR：22%，DCR：59%，mOS：14.2（5.98~缺失）个月，mPFS：3.7（2.3~5.69）个月
度伐利尤单抗（Durvalumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：16.7%，mOS：8.1（5.6~10.1）个月
纳武利尤单抗+伊匹单抗（Nivolumab plus ipilimumab）	NCT02923934（CA209–538）	Ⅱ	一线或后线	ORR：23%，DCR：44%，mOS：5.7（2.7~11.9）个月，mPFS：2.9（2.2~4.6）个月
度伐利尤单抗+曲美木单抗（Durvalumab plus tremelimumab）	NCT01938612	Ⅰ	一线或后线	DCR：32.2%，mOS：10.1（6.2~11.4）个月
纳武利尤单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	NCT03311789	Ⅱ	一线	ORR：55.6%，DCR：92.6%，mOS：8.5（5.0~12.5）个月，mPFS：6.1（3.4~8.2）个月
纳武单抗+顺铂/吉西他滨（Nivolumab plus CisGem）	JapicCTI- 153098	Ⅰ	一线	ORR：36.7%，mOS：15.4（11.8~NE）个月，mPFS：4.2（2.8~5.6）个月

[1]	Ebata T, Ercolani G, Alvaro D, et al. Current status on cholangiocarcinoma and gallbladder cancer[J]. Liver Cancer, 2016, 6(1):59-65
[2]	Banales JM, Marin JJG, Lamarca A, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(9):557-588.
[3]	Kasumova GG, Tabatabaie O, Najarian RM, et al. Surgical management of gallbladder cancer: simple versus extended cholecystectomy and the role of adjuvant therapy[J]. Ann Surg, 2017, 266(4):625-631.
[4]	Mitin T, Enestvedt CK, Jemal A, et al. Limited use of adjuvant therapy in patients with resected gallbladder cancer despite a strong association with survival[J]. J Natl Cancer Inst, 2017, 109(7): djw324.
[5]	Ma N, Cheng H, Qin B, et al. Adjuvant therapy in the treatment of gallbladder cancer: a meta-analysis[J]. BMC Cancer, 2015(15):615.
[6]	Hoehn RS, Wima K, Ertel AE, et al. Adjuvant therapy for gallbladder cancer: an analysis of the national cancer database[J]. J Gastroint Surg, 2015, 19(10):1794-1801.
[7]	Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med, 2010, 362(14):1273-1281.
[8]	Personeni N, Lleo A, Pressiani T, et al. Biliary tract cancers: molecular heterogeneity and new treatment options[J]. Cancers,2020, 12(11):3370.
[9]	Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, et al. Molecular targeted therapies: ready for "prime time" in biliary tract cancer[J]. J Hepatol, 2020, 73(1):170-185.
[10]	Ilyas FZ, Beane JD, Pawlik TM. The state of immunotherapy in hepatobiliary cancers[J]. Cells, 2021, 10(8):2096.
[11]	Chakrabarti S, Kamgar M, Mahipal A. Targeted therapies in advanced biliary tract cancer: an evolving paradigm[J]. Cancers, 2020, 12(8):2039.
[12]	Rizzo A, Ricci AD, Cusmai A, et al. Systemic treatment for metastatic biliary tract cancer: state of the art and a glimpse to the future[J]. Curr Oncol, 2022, 29(2):551-564.
[13]	Chen X, Wu X, Wu H, et al. Camrelizumab plus gemcitabine and oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced biliary tract cancer: a single-arm, open-label, phaseⅡ trial[J]. J Immunother Cancer, 2020, 8(2):e001240.
[14]	Feng K, Liu Y, Zhao Y, et al. Efficacy and biomarker analysis of nivolumab plus gemcitabine and cisplatin in patients with unresectable or metastatic biliary tract cancers: results from a phaseⅡstudy[J]. J Immunother Cancer, 2020, 8(1):e000367.
[15]	Gruenberger B, Schueller J, Heubrandtner U, et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(12):1142-1148.
[16]	Zhu AX, Meyerhardt JA, Blaszkowsky LS, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2010, 11(1):48-54.
[17]	Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(5):671-684.
[18]	Abou-Alfa GK, Macarulla T, Javle MM, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(6):796-807.
[19]	Lubner SJ, Mahoney MR, Kolesar JL, et al. Report of a multicenter phaseⅡ trial testing a combination of biweekly bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable biliary cancer: a phase Ⅱ consortium study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(21):3491-3497.
[20]	Demols A, Borbath I, Van den Eynde M, et al. Regorafenib after failure of gemcitabine and platinum-based chemotherapy for locally advanced/metastatic biliary tumors: REACHIN, a randomized, double-blind, phase Ⅱ trial[J]. Ann Oncol, 2020, 31(9):1169-1177.
[21]	Kim RD, Chung V, Alese OB, et al. A phase 2 multi-institutional study of nivolumab for patients with advanced refractory biliary tract cancer[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(6):888-894.

[1]	李晨曦, 谭小容, 魏巍, 李慕秋, 龚忠诚. 三级淋巴结构在口腔癌中的特征及意义[J]. 中华口腔医学研究杂志(电子版), 2023, 17(05): 315-321.
[2]	王得晨, 杨康, 杨自杰, 归明彬, 屈莲平, 张小凤, 高峰. 结直肠癌微卫星稳定状态和程序性死亡、吲哚胺2,3-双加氧酶关系的研究进展[J]. 中华普通外科学文献(电子版), 2023, 17(06): 462-465.
[3]	魏小勇. 原发性肝癌转化治疗焦点问题探讨[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 602-607.
[4]	潘冰, 吕少诚, 赵昕, 李立新, 郎韧, 贺强. 淋巴结清扫数目对远端胆管癌胰十二指肠切除手术疗效的影响[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 608-612.
[5]	吴晨瑞, 廖锐, 贺强, 潘龙, 黄平, 曹洪祥, 赵益, 王永琛, 黄俊杰, 孙睿锐. MDT模式下肝动脉灌注化疗联合免疫靶向治疗肝细胞癌多处转移一例[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(06): 713-716.
[6]	李斌奎. 不可切除肝内胆管细胞癌的转化治疗[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(05): 511-516.
[7]	田驹, 孙伯洋, 杨荣华, 赵向前. 术中意外发现肝外胆管绒毛管状腺瘤的外科处理经验：附两例报道并文献复习[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2023, 12(05): 567-571.
[8]	吴寅, 陈智琴, 高勇, 权明. Her-2阳性结直肠癌的诊治进展[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(05): 420-425.
[9]	陈润芝, 杨东梅, 徐慧婷. 信迪利单抗联合索凡替尼后线治疗MSS型BRAF突变的转移性结肠癌：个案报道并文献复习[J]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(05): 431-435.
[10]	钟广俊, 刘春华, 朱万森, 徐晓雷, 王兆军. MRI联合不同扫描序列在胃癌术前分期诊断及化疗效果和预后的评估[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 378-382.
[11]	胡宝茹, 尚乃舰, 高迪. 中晚期肝细胞癌的DCE-MRI及DWI表现与免疫治疗预后的相关性分析[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(06): 399-403.
[12]	杨镠, 秦岚群, 耿茜, 李栋庆, 戚春建, 蒋华. 可溶性免疫检查点对胃癌患者免疫治疗疗效和预后的预测价值[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(05): 305-311.
[13]	盛静, 梅勇, 夏佩, 王晓林. 乌苯美司联合伊立替康二线治疗晚期胃癌的临床研究[J]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2023, 13(05): 317-321.
[14]	符梅沙, 周玉华, 李慧, 薛春颜. 淋巴细胞免疫治疗对复发性流产患者外周血T淋巴细胞亚群分布与PD1/PD-L1表达的影响及意义[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(06): 726-730.
[15]	张琪悦, 王晓东. IL-8与肿瘤免疫的研究进展[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2023, 17(05): 605-613.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Emphasis on comprehensive treatments of chemotherapy and target-immuno therapy for biliary tract cancer

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Emphasis on comprehensive treatments of chemotherapy and target-immuno therapy for biliary tract cancer