肝癌患者PD-1表达及其与预后关系的Meta分析

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.03.011

目的

探讨肝细胞癌（肝癌）患者血清可溶性PD-1（sPD-1）水平和癌组织PD-1表达及其与预后的关系。

方法

本研究对象为2019年11月至2020年6月于内蒙古赤峰市医院行根治性切除术的21例肝癌患者。其中男15例，女6例；年龄40~81岁，中位年龄58岁。ELISA法检测血清sPD-1水平，免疫组化法检测癌组织PD-1表达。采用Spearman等级相关分析分析血清sPD-1水平、癌组织PD-1表达与肝癌患者临床病理参数间的关系。同时进一步检索中国知网（CNKI）、万方、中国生物医药数据库（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库中关于血清sPD-1水平、癌组织PD-1表达与肝癌预后关系的文献，并进行Meta分析。

结果

肝癌患者血清sPD-1水平中位数为1 365（589~3 315）ng/L。癌组织PD-1阳性率为95%（20/21），其中弱阳性表达11例，中度阳性表达9例。Spearman等级相关分析显示，肝癌患者术前血清sPD-1水平与癌组织PD-1表达强度成负相关（r_s=-0.566，P<0.05）；肝癌组织PD-1阳性表达强度与病理分化程度成负相关（r_s=-0.513，P<0.05），而血清sPD-1水平与病理分化程度成正相关（r_s=0.536，P<0.05）。Meta分析显示，PD-1高表达组和低表达组的总体生存期差异有统计学意义（HR=1.30，95%CI：1.02~1.65，P<0.05）；而血清sPD-1水平与总体生存期无关（HR=0.95，95%CI：0.32~2.97，P>0.05）。

结论

肝癌患者血清sPD-1水平与癌组织PD-1表达强度成负相关，且二者均与病理分化程度相关。肝癌组织PD-1表达程度高的患者预后较差。

关键词: 癌，肝细胞, 可溶性程序性死亡受体1（sPD-1）, 程序性死亡受体1（PD-1）, 预后, Meta分析

Objective

To investigate the serum level of soluble PD-1 (sPD-1) in hepatocellular carcinoma (HCC) patients and its relationship with the clinical prognosis.

Methods

21 patients with HCC underwent radical resection in Chifeng Municipal Hospital from November 2019 to June 2020 were enrolled. Among them, 15 patients were male and 6 female, aged from 40 to 81 years, with a median age of 58 years. Serum sPD-1 level was detected by ELISA, and the expression level of PD-1 in cancer tissues was determined by immunohistochemical staining. The relationship among serum sPD-1 level, PD-1 expression level in cancer tissues and clinicopathological parameters of HCC patients was assessed by Spearman rank correlation analysis. Literature search related to the relationship among serum sPD-1 level, PD-1 expression level in cancer tissues and clinical prognosis of HCC was conducted in CNKI, Wanfang Data, Chinese Biomedical Database (CBM), PubMed, Cochrane Library and Embase, and a Meta-analysis was carried out.

Results

The median serum level of sPD-1 in HCC patients was 1 365 (589-3 315) ng/L. The positive rate of PD-1 in cancer tissues was 95% (20/21), including 11 cases of weakly positive expression and 9 cases of moderately positive expression. Spearman analysis showed that preoperative serum sPD-1 level was negatively correlated with the expression intensity of PD-1 in cancer tissues (r_s=-0.566, P<0.05). The positive expression intensity of PD-1 in cancer tissues was negatively correlated with the pathological differentiation (r_s=-0.513, P<0.05), whereas the serum level of sPD-1 was positively correlated with pathological differentiation (r_s=0.536, P<0.05). Significant difference was observed in the overall survival between high and low PD-1 expression groups by Meta-analysis (HR=1.30, 95%CI: 1.02-1.65, P<0.05). The serum level of sPD-1 was not correlated with the overall survival (HR=0.95, 95%CI: 0.32-2.97, P>0.05).

Conclusions

The serum level ofsPD-1 in HCC patients is negatively correlated with the expression intensity of PD-1 in cancer tissues, and both of them are associated with the pathological differentiation. HCC patients with high expression of PD-1 in cancer tissues have poorer prognosis.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, soluble programmed death-1 (sPD-1), Programmed death-1 (PD-1), Prognosis, Meta-analysis

图1 肝癌组织PD-1表达情况注：a为阴性；b为弱阳性；c为中度阳性（免疫组化法×400）

图2 肝癌组织PD-1表达与血清sPD-1水平的关系注：+为弱阳性表达，++为中度阳性；sPD-1为可溶性PD-1

表1 血清sPD-1水平、癌组织PD-1表达与肝癌患者临床病理参数的相关性分析

参数	例数	PD-1表达情况[例（%）]		PD-1表达强度[例（%）]		sPD-1[ng/L，M（Q₁，Q₃）]
参数	例数	阴性	阳性	弱阳性	中度阳性	sPD-1[ng/L，M（Q₁，Q₃）]
病理分化程度
低分化	5	1（20）	4（80）	0（0）	4（100）	846±319^a
中分化	11	0（0）	11（100）	7（64）	4（36）	1 379±586^a
高分化	5	0（0）	5（100）	4（80）	1（20）	1 852±959^a
相关系数		r_s=0.324		r_s=-0.513		r_s=0.536
P值		0.152		0.021		0.012
CNLC分期
Ⅰ期	8	0（0）	8（100）	4（50）	4（50）	1 005（811，1 326）
Ⅱ期	3	1（33）	2（67）	2（100）	0（0）	851、668^b
Ⅲ期	10	0（0）	10（100）	5（50）	5（50）	1 553（763，1 915）
相关系数		r_s=0.040		r_s=0.019		r_s=0.172
P值		0.862		0.935		0.456
AFP（μg/L）
<400	16	0（0）	16（100）	9（56）	7（44）	1 236（842，1 809）
≥400	5	1（20）	4（80）	2（50）	2（50）	802（696，2 157）
相关系数		r_s=0.400		r_s=0.050		r_s=-0.051
P值		0.072		0.833		0.826
肿瘤直径（cm）
<5	11	0（0）	11（100）	5（46）	6（54）	1 124（776，2 026）
≥5	10	1（10）	9（90）	6（67）	3（33）	1 131（810，1 851）
相关系数		r_s=-0.235		r_s=-0.212		r_s=0.018
P值		0.306		0.369		0.939
脉管侵犯
否	10	0（0）	10（100）	6（60）	4（40）	1 005（830，1 617）
是	11	1（9）	10（91）	5（50）	5（50）	1 396（724，1 878）
相关系数		r_s=-0.213		r_s=0.101		r_s=0.038
P值		0.353		0.673		0.869
Child-Pugh分级
A级	20	1（5）	19（95）	10（53）	9（47）	1 111（783，1 869）
B级	1	0（0）	1（100）	1（100）	0（0）	1 350^b
相关系数		r_s=0.050		r_s=-0.208		r_s=-0.005
P值		0.830		0.380		0.984

表1 血清sPD-1水平、癌组织PD-1表达与肝癌患者临床病理参数的相关性分析

参数	例数	PD-1表达情况[例（%）]		PD-1表达强度[例（%）]		sPD-1[ng/L，M（Q₁，Q₃）]
参数	例数	阴性	阳性	弱阳性	中度阳性	sPD-1[ng/L，M（Q₁，Q₃）]
病理分化程度
低分化	5	1（20）	4（80）	0（0）	4（100）	846±319^a
中分化	11	0（0）	11（100）	7（64）	4（36）	1 379±586^a
高分化	5	0（0）	5（100）	4（80）	1（20）	1 852±959^a
相关系数		r_s=0.324		r_s=-0.513		r_s=0.536
P值		0.152		0.021		0.012
CNLC分期
Ⅰ期	8	0（0）	8（100）	4（50）	4（50）	1 005（811，1 326）
Ⅱ期	3	1（33）	2（67）	2（100）	0（0）	851、668^b
Ⅲ期	10	0（0）	10（100）	5（50）	5（50）	1 553（763，1 915）
相关系数		r_s=0.040		r_s=0.019		r_s=0.172
P值		0.862		0.935		0.456
AFP（μg/L）
<400	16	0（0）	16（100）	9（56）	7（44）	1 236（842，1 809）
≥400	5	1（20）	4（80）	2（50）	2（50）	802（696，2 157）
相关系数		r_s=0.400		r_s=0.050		r_s=-0.051
P值		0.072		0.833		0.826
肿瘤直径（cm）
<5	11	0（0）	11（100）	5（46）	6（54）	1 124（776，2 026）
≥5	10	1（10）	9（90）	6（67）	3（33）	1 131（810，1 851）
相关系数		r_s=-0.235		r_s=-0.212		r_s=0.018
P值		0.306		0.369		0.939
脉管侵犯
否	10	0（0）	10（100）	6（60）	4（40）	1 005（830，1 617）
是	11	1（9）	10（91）	5（50）	5（50）	1 396（724，1 878）
相关系数		r_s=-0.213		r_s=0.101		r_s=0.038
P值		0.353		0.673		0.869
Child-Pugh分级
A级	20	1（5）	19（95）	10（53）	9（47）	1 111（783，1 869）
B级	1	0（0）	1（100）	1（100）	0（0）	1 350^b
相关系数		r_s=0.050		r_s=-0.208		r_s=-0.005
P值		0.830		0.380		0.984

表2 纳入研究的sPD-1、PD-1相关文献基本特征

序号	第一作者及发表时间	样本来源	病例数（例）	检测标本	检测指标	标本检测方法	生存数据	NOS评分
1	Li等^[9]，2017	中国	83	血清	sPD-1	ELISA	OS	7
2	Chang等^[10]，2019	中国	120	血清	sPD-1	抗体芯片法	OS	8
3	贾宏贵^[11]，2017	中国	196	癌组织	PD-1	免疫组化法	OS	8
4	Ma等^[12]，2019	中国	668	癌组织	PD-1	流式细胞术和多重免疫检测	OS	7
5	杨欣^[13]，2020	中国	75	癌组织	PD-1	免疫组化法	OS	7

表2 纳入研究的sPD-1、PD-1相关文献基本特征

序号	第一作者及发表时间	样本来源	病例数（例）	检测标本	检测指标	标本检测方法	生存数据	NOS评分
1	Li等^[9]，2017	中国	83	血清	sPD-1	ELISA	OS	7
2	Chang等^[10]，2019	中国	120	血清	sPD-1	抗体芯片法	OS	8
3	贾宏贵^[11]，2017	中国	196	癌组织	PD-1	免疫组化法	OS	8
4	Ma等^[12]，2019	中国	668	癌组织	PD-1	流式细胞术和多重免疫检测	OS	7
5	杨欣^[13]，2020	中国	75	癌组织	PD-1	免疫组化法	OS	7

图3 癌组织PD-1表达与肝癌患者预后关系的森林图

图4 癌组织PD-1表达与肝癌患者预后关系的漏斗图

[1]	蒋析文, 董子维, 刘悦, 等. 生物标记物与精准医疗研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2019, 39(2):74-81.
[2]	王熙, 江文正. 可溶性程序性死亡蛋白1(sPD-1)与肿瘤关系的研究进展[J]. 细胞与分子免疫学杂志, 2018, 34(6):561-564.
[3]	朱莉. 乙型肝炎相关性肝癌患者外周血sPD-1的表达及其临床意义[D]. 苏州: 苏州大学, 2013.
[4]	中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[J/CD]. 肝癌电子杂志, 2020, 7(1):5-23.
[5]	陈聪. 肝癌患者外周血可溶性PD-1与肝癌标本检测PD-1的相关性及预后的关系[D]. 呼和浩特: 内蒙古医科大学, 2021.
[6]	Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, et al. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J]. Trials, 2007(8):16.
[7]	周支瑞, 张天嵩, 李博, 等. 生存曲线中Meta分析适宜数据的提取与转换[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2014, 6(3):243-247.
[8]	Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J]. Eur J Epidemiol, 2010, 25(9):603-605.
[9]	Li N, Zhou Z, Li F, et al. Circulating soluble programmed death-1 levels may differentiate immune-tolerant phase from other phases and hepatocellular carcinoma from other clinical diseases in chronic hepatitis B virus infection[J]. Oncotarget, 2017, 8(28):46020-46033.
[10]	Chang B, Huang T, Wei H, et al. The correlation and prognostic value of serum levels of soluble programmed death protein 1 (sPD-1)and soluble programmed death-ligand 1 (sPD-L1) in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Immunol Immunother, 2019, 68(3):353-363.
[11]	覃宏贵. PD-1、PD-L1在HCC组织中的表达和HCC组织中CD4⁺CD25⁺调节性T淋巴细胞浸润程度及三者与HCC患者预后的相关性研究[D]. 南宁: 广西医科大学, 2017.
[12]	Ma J, Zheng B, Goswami S, et al. PD1HiCD8(+) T cells correlate with exhausted signature and poor clinical outcome in hepatocellular carcinoma[J]. J Immunother Cancer, 2019, 7(1):331.
[13]	杨欣. 肝细胞肝癌组织中PARP-1、PD-1和PD-L1的表达水平及其临床意义[D]. 乌鲁木齐: 新疆医科大学, 2020.
[14]	Dong MP, Enomoto M, Thuy LTT, et al. Clinical significance of circulating soluble immune checkpoint proteins in sorafenib-treated patients with advanced hepatocellular carcinoma[J]. Sci Rep, 2020, 10(1):3392.
[15]	杨硕. PD-1、PD-L1在肝癌组织中表达及意义研究[D]. 上海: 中国人民解放军军事医学科学院, 2016.
[16]	范德环, 张学光, 奚沁华, 等. 人可溶性PD-1在肝病患者血清中表达检测及临床意义[J]. 免疫学杂志, 2015(9):799-802.
[17]	周晓思, 秦蓉, 赵红川, 等. PD-1/PD-L1在原发性肝癌中的表达及临床意义[J]. 肝胆外科杂志, 2019, 27(1):66-69.
[18]	Ueda K, Suekane S, Kurose H, et al. Prognostic value of andPD-L1 expression in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma[J]. Urol Oncol, 2018, 36(11):499.e9-499.e16.
[19]	Li Z, Li N, Li F, et al. Immune checkpoint proteins PD-1 and TIM-3are both highly expressed in liver tissues and correlate with their gene polymorphisms in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma[J]. Medicine, 2016, 95(52):e5749.
[20]	申民强, 孙趁意, 刘占举. B7-H1及其受体PD-1分子在原发性肝癌组织中的表达及临床意义[J]. 世界华人消化杂志, 2008(27): 3110-3113.
[21]	Chang B, Shen L, Wang K, et al. High number of positive intratumoural lymphocytes predicts survival benefit of cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma patients[J]. Liver Int, 2018, 38(8):1449-1458.
[22]	Yang M, Dou WW, Sun GH, et al. Programmed cell death-1 in patients with primary liver cancer and its effect on prognosis[J].J BUON, 2019, 24(3):1167-1174.
[23]	Zhang A, Sun Y, Wang S, et al. Secretion of human soluble programmed cell death protein 1 by chimeric antigen receptor-modified T cells enhances anti-tumor efficacy[J]. Cytotherapy, 2020, 22(12):734-743.
[24]	Goto M, Chamoto K, Higuchi K, et al. Analytical performance of a new automated chemiluminescent magnetic immunoassays for soluble PD-1, PD-L1, and CTLA-4 in human plasma[J]. Sci Rep, 2019, 9(1):10144.
[25]	Elhag OA, Hu XJ, Zhang WY, et al. Reconstructed adeno-associated virus with the extracellular domain of murine induces antitumor immunity[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(8):4031-4036.
[26]	Sorensen SF, Demuth C, Weber B, et al. Increase in soluble is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib[J]. Lung Cancer, 2016(100):77-84.

[1]	张晓宇, 殷雨来, 张银旭. 阿帕替尼联合新辅助化疗对三阴性乳腺癌的疗效及预后分析[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(06): 346-352.
[2]	许杰, 李亚俊, 韩军伟. 两种入路下腹腔镜根治性全胃切除术治疗超重胃癌的效果比较[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 19-22.
[3]	李华志, 曹广, 刘殿刚, 张雅静. 不同入路下行肝切除术治疗原发性肝细胞癌的临床对比[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 52-55.
[4]	常小伟, 蔡瑜, 赵志勇, 张伟. 高强度聚焦超声消融术联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝细胞癌的效果及安全性分析[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 56-59.
[5]	高杰红, 黎平平, 齐婧, 代引海. ETFA和CD34在乳腺癌中的表达及与临床病理参数和预后的关系研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 64-67.
[6]	李代勤, 刘佩杰. 动态增强磁共振评估中晚期低位直肠癌同步放化疗后疗效及预后的价值[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2025, 19(01): 100-103.
[7]	屈翔宇, 张懿刚, 李浩令, 邱天, 谈燚. USP24及其共表达肿瘤代谢基因在肝细胞癌中的诊断和预后预测作用[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 659-662.
[8]	顾雯, 凌守鑫, 唐海利, 甘雪梅. 两种不同手术入路在甲状腺乳头状癌患者开放性根治性术中的应用比较[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 687-690.
[9]	付成旺, 杨大刚, 王榕, 李福堂. 营养与炎症指标在可切除胰腺癌中的研究进展[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 704-708.
[10]	李伟, 宋子健, 赖衍成, 周睿, 吴涵, 邓龙昕, 陈锐. 人工智能应用于前列腺癌患者预后预测的研究现状及展望[J/OL]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(06): 541-546.
[11]	韩加刚, 王振军. 梗阻性左半结肠癌的治疗策略[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(06): 450-458.
[12]	王芳, 刘达, 左智炜, 盛金平, 陈庭进, 蒋锐. 定量CT与双能X线骨密度仪对骨质疏松诊断效能比较的Meta分析[J/OL]. 中华老年骨科与康复电子杂志, 2024, 10(06): 363-371.
[13]	董佳, 王坤, 张莉. 预后营养指数结合免疫球蛋白、血糖及甲胎蛋白对HBV 相关慢加急性肝衰竭患者治疗后预后不良的预测价值[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(06): 555-559.
[14]	王景明, 王磊, 许小多, 邢文强, 张兆岩, 黄伟敏. 腰椎椎旁肌的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(09): 846-852.
[15]	郭曌蓉, 王歆光, 刘毅强, 何英剑, 王立泽, 杨飏, 汪星, 曹威, 谷重山, 范铁, 李金锋, 范照青. 不同亚型乳腺叶状肿瘤的临床病理特征及预后危险因素分析[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(06): 524-532.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

PD-1 expression in patients with hepatocellular carcinoma and its relationship with clinical prognosis: a Meta-analysis

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

PD-1 expression in patients with hepatocellular carcinoma and its relationship with clinical prognosis: a Meta-analysis