肝动脉灌注化疗联合PD-1/TKI 治疗不可切除性肝癌的安全性和疗效

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2025039

目的

探讨肝动脉灌注化疗（HAIC）联合PD-1/酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的安全性和疗效。

方法

回顾性分析2019 年3 月至2022 年6 月在四川省人民医院接受诊治的184 例uHCC 患者临床资料。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。其中男157 例，女27 例；年龄28～85 岁，中位年龄54 岁。根据治疗方案不同，分为联合组（94 例）和对照组（90 例）。联合组采用HAIC 联合PD-1/TKI 治疗，对照组仅接受HAIC 治疗。HAIC 采用mFOLFOX6 方案。观察治疗过程中的不良反应，评估疗效。主要疗效指标为总体生存期（OS）、无进展生存期（PFS），次要疗效指标为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），安全性指标为不良反应发生率。率的比较采用χ² 检验，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 检验，Cox 回归分析预后因素。

结果

联合组ORR、DCR 分别为65%（61/94）、89%（84/94），明显高于对照组的38%（34/90）、70%（63/90）（χ²=13.530，10.729；P＜0.05）。联合组转化后手术患者占比26%（24/94），亦明显高于对照组的10%（9/90）（χ²=7.536，P＜0.05）。联合组中位OS、PFS 分别为17、14 个月，明显优于对照组的13、7 个月（HR=0.29，0.47；P＜0.05）。Cox 分析显示，联合靶向免疫治疗是OS（HR=0.371，95%CI：0.253～0.543；P＜0.05）和PFS（HR=0.284，95%CI：0.197～0.410；P＜0.05）的独立保护因素。联合组WBC 减少和皮疹发生率分别为16%（15/94）、27%（25/94），明显高于对照组的6%（5/90）、2%（1/90）（χ²=5.135，24.610；P＜0.05）。不良反应均经过对症治疗或药物剂量调整后好转，治疗期间未观察到治疗相关性死亡。

结论

与单用HAIC 治疗相比，HAIC 联合PD-1/TKI 明显改善uHCC 的预后，且不良反应可控。

关键词: 癌,肝细胞, 肝动脉灌注化疗, 程序性死亡受体-1, 酪氨酸激酶抑制剂, 靶向治疗

Objective

To evaluate the safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy（HAIC） combined with PD-1/TKI in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC）.

Methods

Clinical data of 184 patients with uHCC admitted to Sichuan Provincial People’s Hospital from March 2019 to June 2022 were analyzed retrospectively.The informed consents of all patients were obtained and the local ethical committee approval was received.Among them， 157 patients were male and 27 female，aged from 28 to 85 years， with a median age of 54 years.According to different treatment regimens， all patients were divided into the combined group （n=94） and control group （n=90）.In the combined group， patients were treated with HAIC combined with PD-1/TKI， and those in the control group were treated with HAIC alone.HAIC was given using mFOLFOX6.Adverse reactions were observed during the treatment and clinical efficacy was evaluated.The main indexes for efficacy evaluation were overall survival （OS） and progressionfree survival （PFS）， the secondary indexes were objective remission rate （ORR） and disease control rate（DCR）.The index for safety evaluation was the incidence of adverse reactions.The rates were compared with Chi-square test.Survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test.Prognostic factors were assessed by Cox regression analysis.

Results

The ORR and DCR in the combined group were 65%（61/94） and 89%（84/94）， significantly higher than 38%（34/90） and 70%（63/90） in the control group（χ²=13.530， 10.729； both P＜0.05）.In the combined group， the proportion of patients undergoing surgery after translational therapy was 26%（24/94）， significantly higher than 10%（9/90） in the control group （χ²=7.536，P＜0.05）.The median OS and PFS in the combined group were 17 and 14 months， significantly longer than 13 and 7 months in the control group （HR=0.29，0.47； both P＜0.005）.Cox regression analysis showed that combination with targeted immunotherapy was the independent protective factor of OS （HR=0.371， 95%CI：0.253-0.543； P＜0.05） and PFS （HR=0.284， 95%CI： 0.197-0.410； P＜0.05）.In the combined group， the decrease of WBC and the incidence of rash were 16%（15/94） and 27%（25/94）， significantly higher than 6%（5/90）and 2% （1/90） in the control group （χ²=5.135，24.610； both P＜0.05）.Adverse reactions were mitigated after symptomatic treatment or drug dosage adjustment.No treatment-related death was observed throughout the treatment.

Conclusions

Compared with HAIC alone， HAIC combined with PD-1/TKI can significantly improve clinical prognosis of uHCC and yield controllable adverse reactions.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, Hepatic artery infusion chemotherapy, Programmed death-1 (PD-1), Tyrosine kinase inhibitor (TKI), Targeted therapy

表1 联合组和对照组不可切除性肝癌患者一般资料比较

指标	例数	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	性别男（例）	肿瘤直径（cm，x-±s）	肿瘤数量≤3个（例）	血管侵犯（例）	BCLC分期（例）			肝硬化（例）	HBV感染（例）	AFP＞400 μg/L（例）
指标	例数	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	性别男（例）	肿瘤直径（cm，x-±s）	肿瘤数量≤3个（例）	血管侵犯（例）	A	B	C	肝硬化（例）	HBV感染（例）	AFP＞400 μg/L（例）
联合组	94	55±12	82	9±4	56	54	4	38	52	78	77	47
对照组	90	55±12	75	7±3	67	44	12	28	50	80	75	48
统计值		t=0.160	χ ²=0.559	t=2.912	χ ²=4.587	χ ²=1.353		χ ²=5.470		χ ²=1.324	χ ²=0.073	χ ²=0.087
P值		0.651	0.455	0.156	0.032	0.245		0.065		0.250	0.964	0.651
指标	例数	Child-Pugh分级A级（例）	ECOG-PS评分0分（例）	WBC（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PT（s， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PIVKA［ng/L，M（Q1，Q3）］	AST（U/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	TB（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ALB（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）
指标	例数	Child-Pugh分级A级（例）	ECOG-PS评分0分（例）	WBC（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PT（s， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PIVKA［ng/L，M（Q1，Q3）］	AST（U/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	TB（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ALB（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	联合组	94	73	72	5.47±2.7	134±70	122±15	12.8±1.7	981（11，266 819）	52±32	23±10	39±4
对照组	90	66	76	5.46±2.7	143±76	130±18	13.4±1.9	436（2，83 422）	61±50	24±9	38±4
统计值		χ ²=0.466	χ ²=1.800	t=0.021	t=0.798	t=-3.231	t=-2.132	Z=1.277	t=-1.498	t=-0.617	t=0.437
P值		0.495	0.180	0.952	0.542	0.368	0.506	0.202	0.397	0.113	0.364

表1 联合组和对照组不可切除性肝癌患者一般资料比较

指标	例数	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	性别男（例）	肿瘤直径（cm，x-±s）	肿瘤数量≤3个（例）	血管侵犯（例）	BCLC分期（例）			肝硬化（例）	HBV感染（例）	AFP＞400 μg/L（例）
指标	例数	年龄（岁， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	性别男（例）	肿瘤直径（cm，x-±s）	肿瘤数量≤3个（例）	血管侵犯（例）	A	B	C	肝硬化（例）	HBV感染（例）	AFP＞400 μg/L（例）
联合组	94	55±12	82	9±4	56	54	4	38	52	78	77	47
对照组	90	55±12	75	7±3	67	44	12	28	50	80	75	48
统计值		t=0.160	χ ²=0.559	t=2.912	χ ²=4.587	χ ²=1.353		χ ²=5.470		χ ²=1.324	χ ²=0.073	χ ²=0.087
P值		0.651	0.455	0.156	0.032	0.245		0.065		0.250	0.964	0.651
指标	例数	Child-Pugh分级A级（例）	ECOG-PS评分0分（例）	WBC（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PT（s， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PIVKA［ng/L，M（Q1，Q3）］	AST（U/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	TB（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ALB（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）
指标	例数	Child-Pugh分级A级（例）	ECOG-PS评分0分（例）	WBC（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Plt（×109/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	Hb（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PT（s， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	PIVKA［ng/L，M（Q1，Q3）］	AST（U/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	TB（μmol/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	ALB（g/L， $\overset{ˉ}{x}$ ±s）	联合组	94	73	72	5.47±2.7	134±70	122±15	12.8±1.7	981（11，266 819）	52±32	23±10	39±4
对照组	90	66	76	5.46±2.7	143±76	130±18	13.4±1.9	436（2，83 422）	61±50	24±9	38±4
统计值		χ ²=0.466	χ ²=1.800	t=0.021	t=0.798	t=-3.231	t=-2.132	Z=1.277	t=-1.498	t=-0.617	t=0.437
P值		0.495	0.180	0.952	0.542	0.368	0.506	0.202	0.397	0.113	0.364

图1 联合组和对照组不可切除性肝癌患者术后Kaplan-Meier 生存曲线注：联合组采用肝动脉灌注化疗联合PD-1/TKI，对照组采用肝动脉灌注化疗，TKI 为酪氨酸激酶抑制剂

表2 肝动脉灌注化疗联合PD-1/TKI 治疗不可切除肝癌患者肿瘤反应及手术转化（例）

组别	例数	完全缓解	部分缓解	疾病稳定	疾病进展	转化后手术
联合组	94	9	52	23	10	24
对照组	90	3	31	29	27	9
统计值			Z=-4.062			χ ²=7.536
P值			0.001			0.006

表2 肝动脉灌注化疗联合PD-1/TKI 治疗不可切除肝癌患者肿瘤反应及手术转化（例）

组别	例数	完全缓解	部分缓解	疾病稳定	疾病进展	转化后手术
联合组	94	9	52	23	10	24
对照组	90	3	31	29	27	9
统计值			Z=-4.062			χ ²=7.536
P值			0.001			0.006

表3 不可切除性肝癌患者OS 的影响因素Cox 分析

变量	单因素分析			多因素分析
变量	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
大血管侵犯	1.994	1.393～2.853	0.001	2.737	1.864～4.018	0.001
远处转移	1.940	1.130～3.329	0.016	2.845	1.638～4.941	0.001
肝硬化	1.440	1.231～1.840	0.013	1.569	1.297～2.088	0.088
Child-Pugh分级B级	2.107	1.442～3.078	0.001	1.821	1.241～2.672	0.002
联合靶向免疫治疗	0.507	0.355～0.723	0.001	0.371	0.253～0.543	0.001

表3 不可切除性肝癌患者OS 的影响因素Cox 分析

变量	单因素分析			多因素分析
变量	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
大血管侵犯	1.994	1.393～2.853	0.001	2.737	1.864～4.018	0.001
远处转移	1.940	1.130～3.329	0.016	2.845	1.638～4.941	0.001
肝硬化	1.440	1.231～1.840	0.013	1.569	1.297～2.088	0.088
Child-Pugh分级B级	2.107	1.442～3.078	0.001	1.821	1.241～2.672	0.002
联合靶向免疫治疗	0.507	0.355～0.723	0.001	0.371	0.253～0.543	0.001

表4 不可切除性肝癌患者PFS 的影响因素Cox 分析

变量	单因素分析			多因素分析
变量	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
大血管侵犯	1.415	1.017～1.969	0.039	1.932	1.354～2.757	0.001
AFP＞400 μg/L	1.709	1.511～1.984	0.040	1.752	1.539～2.048	0.092
Child-Pugh分级B级	1.672	1.153～2.427	0.007	1.357	0.932～1.978	0.112
联合靶向免疫治疗	0.347	0.246～0.489	0.001	0.284	0.197～0.410	0.001

表4 不可切除性肝癌患者PFS 的影响因素Cox 分析

变量	单因素分析			多因素分析
变量	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
大血管侵犯	1.415	1.017～1.969	0.039	1.932	1.354～2.757	0.001
AFP＞400 μg/L	1.709	1.511～1.984	0.040	1.752	1.539～2.048	0.092
Child-Pugh分级B级	1.672	1.153～2.427	0.007	1.357	0.932～1.978	0.112
联合靶向免疫治疗	0.347	0.246～0.489	0.001	0.284	0.197～0.410	0.001

表5 联合组和对照组不可切除性肝癌患者不良反应情况（例）

不良反应	1～2级				3～4级
不良反应	联合组	对照组	χ ²值	P值	联合组	对照组	χ ²值	P值
转氨酶升高	57	50	0.488	0.485	0	0	-	-
腹痛	56	53	0.009	0.925	0	0	-	-
恶心呕吐	58	54	0.056	0.813	0	0	-	-
肝性脑病	0	0	-	-	5	3	0.436	0.509
发热	21	20	0.000	0.985	0	0	-	-
WBC减少	15	5	5.135	0.023	0	0	-	-
皮疹	26	1	24.610	0.001	0	0	-	-

表5 联合组和对照组不可切除性肝癌患者不良反应情况（例）

不良反应	1～2级				3～4级
不良反应	联合组	对照组	χ ²值	P值	联合组	对照组	χ ²值	P值
转氨酶升高	57	50	0.488	0.485	0	0	-	-
腹痛	56	53	0.009	0.925	0	0	-	-
恶心呕吐	58	54	0.056	0.813	0	0	-	-
肝性脑病	0	0	-	-	5	3	0.436	0.509
发热	21	20	0.000	0.985	0	0	-	-
WBC减少	15	5	5.135	0.023	0	0	-	-
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Safety and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy combined with PD-1/TKI for unresectable hepatocellular carcinoma

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