靶向治疗在肝细胞癌合并门静脉癌栓术后辅助治疗中的应用

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2021.03.008

目的

探讨靶向治疗在肝细胞癌（HCC）合并门静脉癌栓（PVTT）术后辅助治疗中的应用价值。

方法

回顾性分析2016年1月到2019年6月上海东方肝胆外科医院收治的35例HCC合并PVTT患者临床资料。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。其中男31例，女4例；年龄36～70岁，中位年龄为53岁。根据术后靶向药物使用情况，将患者分为靶向组（19例）和对照组（16例）。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。

结果

靶向组药物包括索拉非尼12例，仑伐替尼6例，阿帕替尼1例。靶向组术后1、2、3年生存率分别为73.3%、66.6%、53.3%，对照组相应为60.0%、10.9%、10.9%，靶向组术后总体生存率明显优于对照组（HR=0.32，P<0.05）。多因素分析显示，术后靶向治疗为HCC合并PVTT患者术后总体生存的独立保护因素（HR=0.35，95%CI：0.13～0.95；P<0.05）。

结论

术后靶向药物辅助治疗可明显改善HCC合并PVTT患者总体生存。

关键词: 肝细胞癌, 门静脉, 肿瘤细胞, 循环, 靶向治疗

Objective

To evaluate the application of targeted therapy in postoperative adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma (HCC) complicated with portal vein tumor thrombus (PVTT).

Methods

Clinical data of 35 HCC patients complicated with PVTT admitted to Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital from January 2016 to June 2019 were retrospectively analyzed. The informed consents of all patients were obtained and the local ethical committee approval was received. Among them, 31 patients were male and 4 female, aged from 36 to 70 years, with a median age of 53 years. According to postoperative use of targeted drugs, all patients were divided into the targeted group (n=19) and control group (n=16). Survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test. Cox's proportional hazards regression model was used for univariate and multivariate analyses.

Results

In the targeted group, sorafenib was given in 12 patients, lenvatinib in 6 cases and apatinib in 1 case. The postoperative 1-, 2- and 3-year survival rates in the targeted group were 73.3%, 66.6% and 53.3%, and were 60.0%, 10.9% and 10.9% accordingly in the control group. The postoperative overall survival rate in the targeted group was significantly better than that in the control group (HR=0.32, P<0.05). Multivariate analysis demonstrated that postoperative targeted therapy wasan independent protective factor affecting the postoperative overall survival of HCC patients complicated with PVTT (HR=0.35, 95%CI: 0.13-0.95; P<0.05).

Conclusion

Postoperative adjuvant therapy using targeted drug can significantly improve the overall survival of HCC patients complicated with PVTT.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, Portal vein, Neoplastic cells, circulating, Targeted therapy

表1 靶向组与对照组肝细胞癌合并PVTT患者一般资料比较

组别	例数	年龄（岁，±s）	性别（例，男/女）	HBsAg阳性（例）	HBV-DNA阳性（例）	抗-HCV阳性（例）	AFP≥400 μg/L（例）	异常凝血酶原>40 mAU/ml（例）	Plt（×10⁹/L，±s）	合并肝硬化（例）
靶向组	19	51±2	18/1	18	6	0	7	15	145±9	13
对照组	16	53±2	13/3	15	9	1	11	9	179±29	8
统计值		t=-1.414	χ²=2.594	χ²=0.016	χ²=2.159	-	χ²=3.540	χ²=4.219	t=-1.196	χ²=1.228
P值		0.496	0.212	0.900	0.142	0.209	0.060	0.040	0.619	0.268
组别	肿瘤最大直径（cm，±s）	癌栓分型（例）				手术方式（例）		术后并发症（例）		随访时间[月，M（Q_R）]
组别	肿瘤最大直径（cm，±s）	vp1	vp2	vp3	vp4	区域性肝切除术	门静脉癌栓取出术	肝衰竭	胆漏	随访时间[月，M（Q_R）]
靶向组	7.2±0.7	3	7	8	1	5	14	0	1	20（13）
对照组	6.0±0.5	6	4	6	0	6	10	1	0	38（25）
统计值	t=1.351	-				χ²=0.504		-	-	U=-85.5
P值	0.203	0.412				0.478		0.209	0.352	0.585

表1 靶向组与对照组肝细胞癌合并PVTT患者一般资料比较

组别	例数	年龄（岁，±s）	性别（例，男/女）	HBsAg阳性（例）	HBV-DNA阳性（例）	抗-HCV阳性（例）	AFP≥400 μg/L（例）	异常凝血酶原>40 mAU/ml（例）	Plt（×10⁹/L，±s）	合并肝硬化（例）
靶向组	19	51±2	18/1	18	6	0	7	15	145±9	13
对照组	16	53±2	13/3	15	9	1	11	9	179±29	8
统计值		t=-1.414	χ²=2.594	χ²=0.016	χ²=2.159	-	χ²=3.540	χ²=4.219	t=-1.196	χ²=1.228
P值		0.496	0.212	0.900	0.142	0.209	0.060	0.040	0.619	0.268
组别	肿瘤最大直径（cm，±s）	癌栓分型（例）				手术方式（例）		术后并发症（例）		随访时间[月，M（Q_R）]
组别	肿瘤最大直径（cm，±s）	vp1	vp2	vp3	vp4	区域性肝切除术	门静脉癌栓取出术	肝衰竭	胆漏	随访时间[月，M（Q_R）]
靶向组	7.2±0.7	3	7	8	1	5	14	0	1	20（13）
对照组	6.0±0.5	6	4	6	0	6	10	1	0	38（25）
统计值	t=1.351	-				χ²=0.504		-	-	U=-85.5
P值	0.203	0.412				0.478		0.209	0.352	0.585

表2 靶向组与对照组肝细胞癌合并PVTT患者复发后治疗情况（例）

组别	例数	再手术	TACE	放疗	更换靶向药物或开始靶向治疗	PD-1单抗免疫治疗	局部消融
靶向组	17	0	14	4	2	4	0
对照组	14	2	12	1	2	1	2

表2 靶向组与对照组肝细胞癌合并PVTT患者复发后治疗情况（例）

组别	例数	再手术	TACE	放疗	更换靶向药物或开始靶向治疗	PD-1单抗免疫治疗	局部消融
靶向组	17	0	14	4	2	4	0
对照组	14	2	12	1	2	1	2

图1 靶向组与对照组肝细胞癌合并PVTT患者Kaplan-Meier生存曲线

表3 肝细胞癌合并PVTT患者术后OS影响因素Cox分析

影响因素	单因素回归分析			多因素回归分析
影响因素	HR值	95%CI	P值	HR值	95%CI	P值
年龄	0.99	0.93～1.04	0.762
性别男性	1.78	0.58～5.46	0.339
HBV-DNA阳性	0.85	0.32～2.22	0.751
AFP≥400 μg/L	1.18	-2.99～0.46	0.721
Plt	1.01	1.00～1.01	0.041	1.01	1.00～1.01	0.046
肝硬化	0.48	0.18～1.26	0.134
PVTT分型	0.89	0.51～1.53	0.677
术前辅助治疗（TACE、放疗）	0.67	0.08～5.20	0.686
手术方式（PVTT取出术）	0.91	0.33～2.46	0.859
术后靶向治疗	0.32	0.12～0.85	0.023	0.35	0.13～0.95	0.040

表3 肝细胞癌合并PVTT患者术后OS影响因素Cox分析

影响因素	单因素回归分析			多因素回归分析
影响因素	HR值	95%CI	P值	HR值	95%CI	P值
年龄	0.99	0.93～1.04	0.762
性别男性	1.78	0.58～5.46	0.339
HBV-DNA阳性	0.85	0.32～2.22	0.751
AFP≥400 μg/L	1.18	-2.99～0.46	0.721
Plt	1.01	1.00～1.01	0.041	1.01	1.00～1.01	0.046
肝硬化	0.48	0.18～1.26	0.134
PVTT分型	0.89	0.51～1.53	0.677
术前辅助治疗（TACE、放疗）	0.67	0.08～5.20	0.686
手术方式（PVTT取出术）	0.91	0.33～2.46	0.859
术后靶向治疗	0.32	0.12～0.85	0.023	0.35	0.13～0.95	0.040

[1]	应倩，汪媛. 肝癌流行现况和趋势分析[J]. 中国肿瘤, 2020, 29(3):185-191.
[2]	Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008, 359(4): 378-390.
[3]	Kokudo T, Hasegawa K, Matsuyama Y, et al. Survival benefit of liver resection for hepatocellular carcinoma associated with portal vein invasion[J]. J Hepatol, 2016, 65(5):938-943.
[4]	钟承千，李楠，卫旭彪, 等. 肝癌合并门静脉癌栓手术治疗进展[J]. 中国实用外科杂志, 2016, 36(11):1238-1240.
[5]	Liu PH, Huo TI, Miksad RA. Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor involvement: best management strategies[J]. Semin Liver Dis, 2018, 38(3):242-251.
[6]	Liu S, Guo L, Li H, et al. Postoperative adjuvant trans-arterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J]. Ann Surg Oncol, 2018, 25(7):2098-2104.
[7]	Kudo M, Kitano M, Sakurai T, et al. General rules for the clinical and pathological study of primary liver cancer, nationwide follow-up survey and clinical practice guidelines: the outstanding achievements of the liver cancer study group of Japan[J]. Dig Dis, 2015, 33(6): 765-770.
[8]	Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(13):1344-1354.
[9]	Wang SN, Chuang SC, Lee KT. Efficacy of sorafenib as adjuvant therapy to prevent early recurrence of hepatocellular carcinoma after curative surgery: a pilot study[J]. Hepatol Res, 2014, 44(5):523-531.
[10]	Xia F, Wu LL, Lau WY, et al. Adjuvant sorafenib after heptectomy for Barcelona Clinic Liver Cancer-stage C hepatocellular carcinoma patients[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(23):5384-5392.
[11]	Fan W, Yuan G, Fan H, et al. Apatinib combined with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus: a multicenter retrospective study[J]. Clin Ther, 2019, 41(8):1463-1476.
[12]	Huang Y, Kim BYS, Chan CK, et al. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(3):195-203.
[13]	Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2018, 15(5):310-324.
[14]	Ramjiawan RR, Griffioen AW, Duda DG. Anti-angiogenesis for cancer revisited: is there a role for combinations with immunotherapy?[J]. Angiogenesis, 2017, 20(2):185-204.
[15]	Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition[J]. J Clin Invest, 2006, 116(10):2610-2621.
[16]	Scheiner B, Kirstein M, Popp S, et al. Association of platelet count and mean platelet volume with overall survival in patients with cirrhosis and unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Liver Cancer, 2019, 8(3):203-217.
[17]	Han S, Lee S, Yang JD, et al. Risk of posttransplant hepatocellular carcinoma recurrence is greater in recipients with higher platelet counts in living donor liver transplantation[J]. Liver Transpl, 2018, 24(1):44-55.
[18]	Schlesinger M. Role of platelets and platelet receptors in cancer metastasis[J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1):125.
[19]	Simon TG, Ma Y, Ludvigsson JF, et al. Association between aspirin use and risk of hepatocellular carcinoma[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(12):1683-1690.
[20]	Lee TY, Hsu YC, Tseng HC, et al. Association of daily aspirin therapy with risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B[J]. JAMA Intern Med, 2019, 179(5):633-640.

[1]	史学兵, 谢迎东, 谢霓, 徐超丽, 杨斌, 孙帼. 声辐射力弹性成像对不可切除肝细胞癌门静脉癌栓患者放射治疗效果的评价[J/OL]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(08): 778-784.
[2]	王卫东. 贲门周围血管离断与左膈下静脉的保留[J/OL]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(06): 464-464.
[3]	王玲艳, 高春晖, 冯雪园, 崔鑫淼, 刘欢, 赵文明, 张金库. 循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助及术后辅助治疗中的应用[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 630-633.
[4]	胡森焱, 徐冬, 方健, 谢冬冬, 王财庆. ICG荧光显影Laennec膜入路腹腔镜解剖性肝切除的临床研究[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(05): 513-516.
[5]	林巧, 周丽. RFA联合LAH术治疗原发性肝癌并门静脉癌栓的临床效果分析[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(05): 521-524.
[6]	吴伟宙, 王琼仁, 詹雄宇, 郑明星, 李亚县. 广东省医学会泌尿外科疑难病例多学科会诊（第16期）——左肾肉瘤样癌[J/OL]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版), 2024, 18(05): 525-529.
[7]	王飞, 陈政, 余德才, 曹亚娟. 原发性肝癌合并门静脉高压症的微创手术治疗[J/OL]. 中华腔镜外科杂志(电子版), 2024, 17(05): 306-310.
[8]	蔡艺丹, 方坚, 张志强, 陈莉, 张世安, 夏磊, 阮梅, 李东良. 经颈静脉肝内门体分流术对肝硬化门脉高压患者肠道菌群及肝功能的影响[J/OL]. 中华细胞与干细胞杂志(电子版), 2024, 14(05): 285-293.
[9]	陈伟杰, 何小东. 胆囊癌免疫靶向治疗进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(06): 763-768.
[10]	郑大雯, 王健东. 胆囊癌辅助诊断研究进展[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(06): 769-773.
[11]	魏妙艳, 徐近. 合并远处转移胰腺癌系统性治疗的梳理和展望[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2024, 13(05): 644-650.
[12]	孙晗, 于冰, 武侠, 周熙朗. 基于循环肿瘤DNA 甲基化的结直肠癌筛查预测模型的构建与验证[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(06): 500-506.
[13]	梁艳娉, 陈燕柔, 梁运啸, 白飞虎, 吴斌, 王省. 华南地区门静脉高压食管胃静脉曲张出血内镜治疗现状调研分析[J/OL]. 中华消化病与影像杂志(电子版), 2024, 14(05): 390-395.
[14]	张颖, 赵鑫, 陈佳梅, 李雁. 术前化疗对CRS+HIPEC 治疗腹膜假黏液瘤预后影响的meta 分析[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(09): 826-835.
[15]	王子阳, 王宏宾, 刘晓旌. 血清标志物对甲胎蛋白阴性肝细胞癌诊断的研究进展[J/OL]. 中华临床医师杂志(电子版), 2024, 18(07): 677-681.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Application of targeted therapy in postoperative adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma complicated with portal vein tumor thrombus

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Application of targeted therapy in postoperative adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma complicated with portal vein tumor thrombus