仑伐替尼、PD-1抑制剂联合肝动脉栓塞灌注化疗治疗不可切除肝癌疗效

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2023.01.011

目的

探讨仑伐替尼、PD-1抑制剂联合肝动脉栓塞灌注化疗（TACE-HAIC）治疗不可切除肝细胞癌（肝癌）的临床疗效。

方法

回顾性分析2019年9月1日至2021年2月1日在广州医科大学附属肿瘤医院诊治的69例肝癌患者临床资料。其中男64例，女5例；平均年龄（51±12）岁。37例患者接受仑伐替尼、PD-1抑制剂联合TACE-HAIC治疗（TAHPLa组），32例患者接受索拉非尼联合TACE治疗（SoraTACE组）。患者均签署知情同意书，符合医学伦理学规定。观察两组手术转化率、肿瘤反应情况、治疗相关不良反应情况、生存情况等。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验。生存影响因素分析采用Cox回归模型。

结果

TAHPLa组手术转化率为30%（11/37），明显高于SoraTACE组的3%（1/32）（χ²=8.454，P<0.05）。根据实体肿瘤临床疗效评价标准修订版（mRECIST），TAHPLa组客观缓解率为70% （26/37），明显高于SoraTACE组的31%（10/32）（χ²=10.470，P<0.05）。总体不良反应事件中，TAHPLa组疲劳、恶心、感觉神经性病变、血小板减少症发生率分别为46%（17/37）、54%（20/37）、27%（10/37）、41%（15/37），明显高于SoraTACE组的19%（6/32）、16%（5/32）、0、9%（3/32）（χ²=5.711，10.968，8.051，8.644；P<0.05）；TAHPLa组手足综合征发生率为8%（3/37），明显低于SoraTACE组的28%（9/32）（χ²=4.786，P<0.05）。3~4级不良反应事件中，TAHPLa组血小板减少症发生率为24%（9/37），明显高于SoraTACE组的3%（1/32）（χ²=4.630，P<0.05）。两组均未出现治疗相关死亡。TAHPLa组中位无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）分别为10.3、27.8个月，SoraTACE组相应为5.1、10.7个月，差异有统计学意义（χ²=10.871，27.539；P<0.05）。Cox多因素分析显示，TAHPLa治疗是患者PFS和OS的独立影响因素（HR=0.053，0.179；P<0.05）。

结论

对于不可切除肝癌，与索拉非尼联合TACE治疗相比，仑伐替尼、PD-1抑制剂联合TACE-HAIC治疗安全性良好，可提高手术转化率,延长患者生存时间。

关键词: 癌，肝细胞, 肝动脉灌注化疗, 肝动脉栓塞化疗, 仑伐替尼, 程序性死亡受体-1

Objective

To evaluate the clinical efficacy of the combination of lenvatinib, PD-1 inhibitor and transcatheter arterial chemoembolization and hepatic arterial infusion chemotherapy (TACE-HAIC) in the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).

Methods

Clinical data of69 HCC patients admitted to the Affiliated Cancer Hospital of Guangzhou Medical University from September 1, 2019 to February 1, 2021 were retrospectively analyzed. Among them, 64 patients were male and 5 female,aged (51±12) years on average. 37 patients were treated with lenvatinib, PD-1 inhibitor combined with TACE-HAIC (TAHPLa group), and 32 patients received sorafenib combined with TACE (SoraTACE group). The informed consents of all patients were obtained and the local ethical committee approval was received. The surgical conversion rate, tumor response, treatment-associated adverse reactions, and survival were observed between two groups. Survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test. The influencing factors of survival were identified by Cox's regression model.

Results

In the TAHPLa group,surgical conversion rate was 30%(11/37), significantly higher than 3%(1/32) in the SoraTACE group (χ²=8.454, P<0.05). According to the modified response evaluation criteria in solid tumors (mRECIST), the objective remission rate in the TAHPLa group was 70%(26/37), significantly higher than 31%(10/32) in the SoraTACE group (χ²=10.470, P<0.05). Regarding the overall adverse events, the incidence of fatigue, nausea, sensory neuropathy and thrombocytopenia in the TAHPLa group was 46%(17/37), 54%(20/37), 27%(10/37) and 41%(15/37), significantly higher than 19%(6/32), 16%(5/32), 0 and 9%(3/32) in the SoraTACE group (χ²=5.711, 10.968, 8.051, 8.644; P<0.05); The hand-foot syndrome in the TAHPLa group was 8%(3/37), significantly lower than 28%(9/32) in the SoraTACE group (χ²=4.786, P<0.05). In terms of grade 3-4 adverse reactions, the incidence of thrombocytopenia in the TAHPLa group was 24%(9/37), significantly higher than 3%(1/32) in the SoraTACE group (χ²=4.630, P<0.05). No treatment-associated death occurred in both groups. In theTAHPLa group, the median progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) were 10.3 and 27.8 months, compared with 5.1 and 10.7 months in the SoraTACE group, where significant differences were observed (χ²=10.871, 27.539; P<0.05). Cox's multivariate analysis showed that TAHPLa treatment was an independent influencing factor for the PFS and OS of patients (HR=0.053, 0.179; P<0.05).

Conclusions

Compared with sorafenib combined with TACE, combined treatment of lenvatinib, PD-1 inhibitor and TACE-HAIC is a safer therapy for unresectable HCC, which can enhance the surgical conversion rate and prolong the survival.

Key words: Carcinoma, hepatocellular, Hepatic arterial infusion chemotherapy, Hepatic arterial chemoembolization, Lenvatinib, Programmed cell death-1

表1 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者一般资料比较（例）

组别	性别（例）		年龄（岁）		ECOG评分（分）		Child-Pugh分级		HbsAg		异凝血酶原（g/L）		AFP（μg/L）
组别	男	女	≤50	>50	0	1	A级	B级	阳性	阴性	≤1 000	>1 000	≤400	>400
TAHPLa组	34	3	17	20	15	22	25	12	32	5	11	26	16	21
SoraTACE组	30	2	17	15	10	22	22	10	31	1	9	23	9	23
χ²值	-		0.354		0.641		0.011		1.208		0.021		1.698
P值	1.000		0.552		0.423		0.916		0.272		0.884		0.193
组别	TB（μmol/L）		ALT（U/L）		AST（U/L）		ALB（g/L）		肿瘤直径（cm）		门静脉癌栓		肝静脉癌栓		BCLC分期
组别	≤20	>20	≤60	>60	≤50	>50	≥40	<40	≤10	>10	无	有	无	有	B期	C1期
TAHPLa组	30	7	29	8	19	18	8	29	14	23	18	19	28	9	13	24
SoraTACE组	24	8	19	13	16	16	6	26	12	20	19	13	28	4	15	17
χ²值	0.373		2.927		0.013		0.087		0.001		0.794		1.569		0.981
P值	0.541		0.087		0.911		0.767		0.977		0.373		0.210		0.332

表1 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者一般资料比较（例）

组别	性别（例）		年龄（岁）		ECOG评分（分）		Child-Pugh分级		HbsAg		异凝血酶原（g/L）		AFP（μg/L）
组别	男	女	≤50	>50	0	1	A级	B级	阳性	阴性	≤1 000	>1 000	≤400	>400
TAHPLa组	34	3	17	20	15	22	25	12	32	5	11	26	16	21
SoraTACE组	30	2	17	15	10	22	22	10	31	1	9	23	9	23
χ²值	-		0.354		0.641		0.011		1.208		0.021		1.698
P值	1.000		0.552		0.423		0.916		0.272		0.884		0.193
组别	TB（μmol/L）		ALT（U/L）		AST（U/L）		ALB（g/L）		肿瘤直径（cm）		门静脉癌栓		肝静脉癌栓		BCLC分期
组别	≤20	>20	≤60	>60	≤50	>50	≥40	<40	≤10	>10	无	有	无	有	B期	C1期
TAHPLa组	30	7	29	8	19	18	8	29	14	23	18	19	28	9	13	24
SoraTACE组	24	8	19	13	16	16	6	26	12	20	19	13	28	4	15	17
χ²值	0.373		2.927		0.013		0.087		0.001		0.794		1.569		0.981
P值	0.541		0.087		0.911		0.767		0.977		0.373		0.210		0.332

表2 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者肿瘤反应情况比较[例（%）]

疗效	RECIST标准				mRECIST标准
疗效	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值
CR	0	0	-	-	07（19）	04（13）	0.528	0.468
PR	06（16）	02（6）	0.833	0.362	19（51）	06（19）	7.894	0.005
SD	28（76）	27（84）	0.803	0.370	09（24）	21（66）	11.910	0.001
PD	03（8）	03（9）	0.000	1.000	02（5）	01（3）	0.000	1.000
DCR	34（92）	29（92）	0.000	1.000	35（95）	31（97）	0.000	1.000
ORR	06（16）	02（6）	0.833	0.362	26（70）	10（31）	10.470	0.001

表2 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者肿瘤反应情况比较[例（%）]

疗效	RECIST标准				mRECIST标准
疗效	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值
CR	0	0	-	-	07（19）	04（13）	0.528	0.468
PR	06（16）	02（6）	0.833	0.362	19（51）	06（19）	7.894	0.005
SD	28（76）	27（84）	0.803	0.370	09（24）	21（66）	11.910	0.001
PD	03（8）	03（9）	0.000	1.000	02（5）	01（3）	0.000	1.000
DCR	34（92）	29（92）	0.000	1.000	35（95）	31（97）	0.000	1.000
ORR	06（16）	02（6）	0.833	0.362	26（70）	10（31）	10.470	0.001

表3 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者治疗不良反应情况比较[例（%）]

	总体				3~4级
	TAHPLa组	SoraTAC组	χ²值	P值	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值
疲劳	17（46）	06（19）	5.711	0.017	2（5）	1（3）	0.000	1.000
皮疹	04（11）	06（19）	0.350	0.554	1（3）	1（3）	0.000	1.000
恶心	20（54）	05（16）	10.968	0.001	2（5）	1（3）	0.000	1.000
呕吐	21（57）	15（47）	0.672	0.413	3（8）	0	1.113	0.291
腹泻	08（22）	06（19）	0.087	0.767	1（3）	1（3）	0.000	1.000
体重减轻	15（41）	08（19）	1.865	0.172	1（3）	1（3）	0.000	1.000
高血压	05（14）	02（6）	0.356	0.551	1（3）	0	0.000	1.000
腹痛	08（22）	10（3）	0.825	0.364	2（5）	2（6）	0.000	1.000
感觉神经性病变	10（27）	0	8.051	0.005	1（3）	0	0.000	1.000
甲状腺功能减退症	05（13）	0	2.868	0.090	1（3）	0	0.000	1.000
手足综合征	03（8）	09（28）	4.786	0.029	1（3）	3（9）	0.444	0.505
白细胞减少症	07（19）	02（6）	1.440	0.230	1（3）	1（3）	0.000	1.000
血小板减少症	15（41）	03（9）	8.644	0.003	9（24）	1（3）	4.630	0.031
ALT升高	16（43）	14（44）	0.002	0.966	6（16）	2（6）	0.833	0.362
AST升高	17（46）	15（47）	0.006	0.938	5（14）	2（6）	0.356	0.551
高胆红素血症	03（8）	04（13）	0.041	0.839	3（8）	0	1.113	0.291
低蛋白血症	25（68）	17（53）	1.503	0.220	7（19）	6（19）	0.000	0.986
蛋白尿	02（5）	01（3）	0.000	1.000	0	0	-	-

表3 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者治疗不良反应情况比较[例（%）]

	总体				3~4级
	TAHPLa组	SoraTAC组	χ²值	P值	TAHPLa组	SoraTACE组	χ²值	P值
疲劳	17（46）	06（19）	5.711	0.017	2（5）	1（3）	0.000	1.000
皮疹	04（11）	06（19）	0.350	0.554	1（3）	1（3）	0.000	1.000
恶心	20（54）	05（16）	10.968	0.001	2（5）	1（3）	0.000	1.000
呕吐	21（57）	15（47）	0.672	0.413	3（8）	0	1.113	0.291
腹泻	08（22）	06（19）	0.087	0.767	1（3）	1（3）	0.000	1.000
体重减轻	15（41）	08（19）	1.865	0.172	1（3）	1（3）	0.000	1.000
高血压	05（14）	02（6）	0.356	0.551	1（3）	0	0.000	1.000
腹痛	08（22）	10（3）	0.825	0.364	2（5）	2（6）	0.000	1.000
感觉神经性病变	10（27）	0	8.051	0.005	1（3）	0	0.000	1.000
甲状腺功能减退症	05（13）	0	2.868	0.090	1（3）	0	0.000	1.000
手足综合征	03（8）	09（28）	4.786	0.029	1（3）	3（9）	0.444	0.505
白细胞减少症	07（19）	02（6）	1.440	0.230	1（3）	1（3）	0.000	1.000
血小板减少症	15（41）	03（9）	8.644	0.003	9（24）	1（3）	4.630	0.031
ALT升高	16（43）	14（44）	0.002	0.966	6（16）	2（6）	0.833	0.362
AST升高	17（46）	15（47）	0.006	0.938	5（14）	2（6）	0.356	0.551
高胆红素血症	03（8）	04（13）	0.041	0.839	3（8）	0	1.113	0.291
低蛋白血症	25（68）	17（53）	1.503	0.220	7（19）	6（19）	0.000	0.986
蛋白尿	02（5）	01（3）	0.000	1.000	0	0	-	-

图1 TAHPLa组和SoraTACE组肝癌患者Kaplan-Meier生存曲线注：TAHPLa组采用仑伐替尼、PD-1抑制剂联合肝动脉栓塞灌注化疗治疗，SoraTACE组采用索拉非尼联合TACE治疗

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Efficacy of lenvatinib, PD-1 inhibitor combined with transcatheter arterial chemoembolization in treatment of unresectable hepatocellular carcinoma

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